镉的中毒与解毒的关系
姓名：陈露
学号：11210220056
一．镉及其中毒机理
镉( Cadium, Cd) 是常见的环境和工业污染物,常与锌等并存,研究表明, 微量的镉进入机体即可通过生物放大和积累, 对肾、肝、肺、骨、生殖和免疫等器官系统产生一系列损伤。
镉还具有一定的致癌和致突变性, 在动物机体内半衰期长达10 年~ 35年。
环境中的镉不能被生物降解, 随着工农业生产的发展, 受污染环境中的镉含量也逐年上升。
美国毒物管理委员会( ATSDR) 已将其列为第6 位危及人类健康的有毒物质。
有关镉的毒性作用机制的研究已进入分子水平, 并取得了深入进展。
镉并不是有机体代谢的必需微量元素，因此生物体内蓄积的镉都是取自外界的镉污染环境。
人体对镉的吸收途径主要是通过呼吸道、消化道、皮肤和胎盘循环系统。
1，镉与酶
镉能降低机体内多种酶的活性, 尤其是含锌、含,巯基的抗氧化酶。
镉与超氧化物歧化酶( SOD) 、谷胱甘肽还原酶( GSSG-R) 的巯基结合, 与谷胱甘肽过氧化物酶( GSH-Px ) 中的硒形成硒镉复合物, 或取代CuZn-SOD 中的Zn 形成CuCd-SOD, 从而使这些酶的活性降低或丧失。
镉还可使过氧化物酶( CAT) 、过氢化物酶( POD) 、谷胱甘肽-S-转移酶( GST ) 活性下降。
肝中GST 有13 种同工酶, 但经镉处理的猴子只有9 种, 而肾的GST 同工酶也从7种降为3 种。
龙曼海等研究发现染镉后大鼠线粒体胞液内SOD、GSH-Px 活力明显下降, 丙二醛( MA D) 、氧自由基水平明显升高。
动物睾丸经氯化镉处理2 d 后, Na+ 、K+-AT Pase 活性被抑制90%,GSH/ GSSG 下降。
镉可以降低睾丸和附睾组织中的碱性磷酸酶( ALP) 、乳酸脱氢酶( LDH) 、琥珀酸脱氢酶、碳酸酐酶和-酮戊二酸脱氢酶等的活性, 明显抑制精子的特异标志酶-乳酸脱氢酶同工酶( LDH-X) 的活力。
2,镉与DNA 损伤及细胞凋亡
镉能引起DNA 单链断裂, 已被多个实验所证实。
由于镉诱发LPO 产生大量脂质自由基和活性氧自由基, 造成DNA 损伤, 使DNA 单链断裂, 并形成碱基修饰物8-羟基脱氧鸟苷( 8-OHdG) , 而8-OhdG 被认为是在致癌作用中细胞氧化应激的标志物。
8-OhdG 的含量与DNA 单链断裂均与镉浓度呈正相关( Mikhailov a, 1997) 。
镉不仅损伤DNA链, 还损害DNA 修复系统, 抑制DAN 聚合酶β的活性。
镉引起细胞凋亡的作用机理目前主要有:（1）镉能使细胞内Ca2+ 浓度升高。
Ca2+ 升高导致凋亡的机制至少有两种: 其一, Ca2+ 在胞内积聚, 激活Ca2+ / Mg 2+ 依赖性核酸内切酶; 其二, 线粒体内Ca2+ 水平增加, 促进细胞色素C 释放, Caspase 活性增加, 剪切细胞生存所需的底物;（2）镉能诱导原癌基因c-myc、c-fos、c-jun 等表达增强, 这些因素在凋亡的诱导中产生多种作用;（3）氧化应激。
3，镉与钙
研究表明, 镉离子可以引起细胞内Ca2+ 的动员。
镉引起胞内Ca2+ 浓度
的短暂升高是由于磷酸肌醇( IP3 ) 敏感性钙池释放引起的; 而持续的胞浆Ca2+ 浓度升高却是Ca2+ 内流引起的。
镉对Ca2+ 代谢影响主要通过以下途径:( 1) 占据钙离子通道并通过钙离子通道进入细胞内( 2) Cd2+ 进入细胞前可以与细胞表
面的孤儿受体上的抗原决定簇胞外锌位点结合。
后者通过蛋白与肌醇磷脂酶偶联而活化该酶, 从而加速肌醇磷脂的水解, 产生IP3 , IP3 进入细胞刺激肌浆网上特异受体, 引起胞内钙池Ca2+ 释放, 使胞内Ca2+ 浓度增加。
另外, 细胞内Cd2+ 能取代Ca2+ 与肌动蛋白、微管、微丝相结合, 破坏细胞骨架的完整性, 损害细胞功能。
4，镉与金属硫蛋白
金属硫蛋白( MT ) 是一种富含半胱氨酸并螯合有锌、铜、镉等金属的非酶蛋白。
MT 对机体抗氧化酶活力的恢复、脂质过氧化的减轻、自由基的清除等有重要作用。
镉是MT 很好的诱导剂, MT 参与体内镉的吸收、转运、排泄和蓄积。
镉进入机体后, 诱导合成的MT 可以螯合一定的镉形成Cd-MT 复合物以降低胞内的Cd2+ 浓度, 并通过自身巯基还原态/ 氧化态的转换来清除由Cd2+ 诱导产生的自由基。
尽管MT 可螯合一定浓度的Cd2+ , 降低Cd2+引起的肝损害, 但Cd2+ 所致慢性肾中毒中, 肝中形成的Cd-MT 复合物经血液运输到肾脏后大部分被肾小管重吸收, 经胞饮作用进入肾小管细胞溶酶体,被降解分离并释放出游离的Cd2+ , 继续发挥镉的毒性。
二.镉对机体的损害
镉对机体的损害机制可从细胞毒性和器官毒性两个方面予以阐述。
就细胞毒性而言，镉对组织细胞的毒害主要是通过与钙竞争性结合钙调素（calmodulin），进而干扰细胞内钙调素的生化体系，抑制钙激活ATP 酶和磷酸二酯酶的活性，从而造成细胞质的微管解聚和细胞骨架破坏。
细胞镉中毒还可通过刺激儿茶酚胺合成酶使细胞内多巴胺水平升高，从而抑制钠钾ATP 酶、氨基酸脱羧酶、组氨酸酶、过氧化酶类、含锌酶类以及淀粉酶类等多种酶的活性，尤其是对亮氨酰基氨肽酶活性的抑制可直接导致蛋白质分解。
如同镉影响植物对铁的吸收一样，镉中毒可阻碍人体肠道对铁的吸收并因此而诱发低色素缺铁性贫血。
此外，镉中毒对血管壁细胞的损害作用可造成各种组织器官的缺氧性损害。
就器官毒性而言，上述镉的细胞毒理主要机制可以类似方式破坏各个器
官的组织细胞，但是由于镉在体内各脏器的分布并不均匀，因此高浓度镉集聚的器官一般要比镉低集聚的器官更容易遭受镉的破坏。
例如，镉的肝毒性主要是由于肝脏是合成金属巯蛋白的主要场所，而金属巯蛋白由于富含半胱氨酸短肽而与镉和其它重金属具有高度亲和力，因此镉在体内首先聚集的器官就是肝脏，从而使肝脏细胞首当其冲受到伤害。
镉在肾脏高浓度集聚是因为肾脏是镉排泄的主要器官，由于镉从肾脏的排泄速率十分缓慢，因此镉对肾小球和肾小管细胞的破坏成为一个漫长的无休止过程，从而使肾脏遭受到更为严重的破坏。
镉对肺的损害作用一方面是由于空气中播散的镉可直接从呼吸道入侵肺组织，另一方面是由于镉对α1-抗胰蛋白酶（α1-antitrypsin）的抑制作用而诱发肺气肿。
镉对骨组织的损害主要是通过影响肾脏对钙和磷及维生素D 的吸收而造成骨细胞钙化减少，从而引起钙缺乏和骨质疏松。
镉的致癌性主要是由于镉直接或间接干扰细胞的信号传递系统，同时诱导原癌基因表达并抑制机体免疫防御系统所致。
镉对中枢神经系统的毒性作用主要是进入脑组织的镉积累在富含线粒体的神经细胞及其突触，引起多巴胺和5-羟色胺神经递质的含量减少，同时造成乙酰胆碱神经递质在脑组织中蓄积，从而损坏中枢神经系统并伴随震颤麻痹等神经症
状。
三．螯合剂对镉致小鼠肝脏毒性的解毒用解毒剂驱排体内蓄积的镉，是防治镉中毒的根本措施之一. 但目前的镉解毒剂由于毒副作用较大，因而都不够理想。
为开发高效低毒的新型镉解毒剂，研究了镉染毒组小鼠和N - 对羟甲苯甲基- D - 葡糖二硫代氨基甲酸钠（HBGD）、N - 苯甲基-D-葡糖二硫代氨基甲酸钠（BGD）、二乙基二硫代氨基甲酸钠（DDTC）、二巯基丙醇（BAL）、乙二胺四乙酸（EDTA）等5 种螯合剂治疗组小鼠血清天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）及乳酸脱氢酶（LDH）活性和小鼠肝脏的脂质过氧化物（LPO）值的变化. 结果显示，染Cd（2. 5 mg / kg，腹腔注射）后小鼠血清LDH、AST 及ALT 活性和肝脏LPO 值显著高于对照组. 分别染镉30 min 和24 h 后注射各螯合剂（400 μmoI / kg，腹腔注射），治疗24 h 后HBGD 和BGD 对镉引起的肝脏LPO 值及血清LDH、AST、ALT 活性的升高有显著的抑制作用（P <0. 05）. 表明HBGD 和BGD 对镉致小鼠肝脏毒性有较好的解毒作用，且自身毒性小，有望成为理想的镉解毒剂。
有报道，HBGD及BGD可与CA2+形成组成比1：2的脂溶性螯合物，其易经胆汁随粪例排出体外，由于它们含有亲水性葡萄糖基，所以还可促进镉经肾脏从尿液的排出。
虽然DDTC对镉致小鼠睾丸毒性有较明显的解毒作用。
但因镉与DDTC形成亲脂性大的螯合物。
用DDTC治疗会产生镉在脑中的重新分布，导致脑中镉浓度增加。
因而不良反应较大。
而HBGD与BGD与镉所形成的螯合物也有一定的脂溶性，但
均未见它们引起镉在脑中重新分布。
这可能是因为HBGD及BGD分子量大于DDTC。
且分子中引入了亲水性的葡萄糖基及易产生位阻效应的苯环。
其与Cd2+所形成的镉配合物通过血脑屏障的能力相对较差所致。