出发菌株多采用灰色链霉菌(Streptomyces griseus)、 比基尼链霉菌和灰色链霉菌等
灰色链霉菌的孢子梗直而短，不呈螺旋彤，孢子数量很多，孢
了乃断裂而成，呈椭圆形，气生菌丝和孢子均呈白色，单菌落生长丰
满，呈梅花型或馒头型，直径为3-4mm，基质菌丝透明，在斜面背后
产生淡色色素。
2. 高产菌株的诱变
3. 终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。
转录
翻译 蛋白体蛋
白质结合，
起到了干扰
结核杆菌蛋
复制
白质合成的 作用，从而
杀灭或者抑
制结核杆菌
生长的作用。
agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
抗生素 种类
青霉素
产生菌 真菌产生
化学结构 β－内酰胺类
作用对象
作用机制
抗G+细菌的 影响细胞壁合成链霉素ຫໍສະໝຸດ 红霉素多粘菌 素四环素
灰黄霉 素
放线菌产 生
放线菌产 生
细菌产生
氨基糖甙类 大环内酯类 多肽类
放线菌产 生
真菌产生
四环素类 多烯类
抗G－细菌 影响蛋白质合成
抗G+细菌的 影响蛋白质合成
抗G－细菌 抗病毒
链霉素
氨基糖苷类抗生素
（二） 链霉素的理化性质
1.存在形式
链霉素游离碱为白色粉末。大多数盐类也是白色粉末或结晶，无
臭，味微苦。
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉肌上的强 碱性肌 基(pK=11.5)，第三个是葡萄糖胺上的弱碱性的甲氨其(pK=7.7)。所以， 链霉素在水溶液中随pH值不同可能以四种不同的型式存在。（浓度）
双氢链霉素在中性及偏酸性条件下的稳定性 与链霉素相似，因分子中没有游离醛基，所以在 碱性下则
比链霉素稳定得多。两者稳定性的比较可见下表。
3.溶解度
由于链霉素分子中含有很多亲水性基团(羧基 和胺基)，故很易溶于水，而难溶于有机溶剂中。 链霉素盐酸盐易溶于甲醇，难溶于乙醇，而硫酸 盐即使在甲醇中也很难溶解，链霉素硫酸盐在各 种溶剂中的溶解度见下表。
链霉素（Streptomycin）
一.
概述：
1942年Waksman从放线菌中 分离出了链霉素
Selman A. Waksman(1888-1973)—— 获1952年诺贝尔医学和生理学奖
链霉素第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素， 亦是第一个抗结核药。
1. 抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假 单胞菌无效
链霉素水溶液的失活程度与pH值、温度和时间的关系
链霉素水溶液最稳定的pH值在5.0左右，酸 与碱对 链霉素都有破坏作用。
可求得链霉素在一定温度和pH值下的失
活速率常数的对数值IgK(如250C, pH=7时的IgK
为一6.0)，再由IgK和时间就可从图求得残存链霉 素的百分率(如IgK为一6，放置10天的残存率为 98.4%)。
4.光学性质 各种链霉素盐的分子，均含有许多手性碳
原子，故都具有旋光性。一定范围内链霉 素的比旋度与链霉素浓度间的关系可绘制 曲线，利用这种关系就能直接迅速测得链 霉素的浓度，该法在工业生产控制上很有 意义。
1.性状： 白色或类白色粉末，无臭或微臭。
溶解情况：
易溶于水，微溶于乙醇，不溶于甲醇、
2.稳定性
链霉素比较稳定，空气和阳光对干燥粉末的影响不大。 含水量为3%的成品，在室温下放置，至少两年无显著 变化。但链霉素的游离碱或其盐均易吸收空气中的水分 而潮解，潮解后含水量增加，容易分解破坏，稳定性显 著下降。此外，成品中含有的杂质对链霉素的稳定性也 有影响。
链霉素的水溶液比较稳定，但其稳定性受pH值和温度 的影响较大。其硫酸盐的水溶液在pH=4}7，室温下 放置数星期，仍很稳定，如在冰箱中保存，则3个月内 活性无变化。短时间加热，如在70 0C加热30min，对活 性无明显影响。100 0C加热10min，活性约损失一半。
物理 化学 结合
高浓度链霉素逐步处理链霉素产生菌 无机磷抑制
防止退化
菌种采用冷冻干燥法或沙土管法保存 菌种保存生产条件 控制在生产菌落在斜面上的传代次数 定期进行筛选，淘汰低单位的退化菌落 不断选育出高单位的新菌种，保证稳产高产
2. 耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性
3. 临床应用：（1）兔热病、鼠疫——首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素
4. 不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其 次为肌毒性过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。
（一）. 化学结构
都是以氨基环醇与氨基糖缩合而成的苷； 分子结构中都含有多羟基； 均为碱性抗生素；
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
二. 链霉素发酵生产工艺
链霉素生产菌的育种 发酵
(一) 链霉素生产菌的育种
根据链霉素生物合成途径及代谢调节机制，选育链
霉素生产菌应从如下几个方面着于：
1.出发菌株的选择
影响细胞膜通透 性
影响蛋白质合成
抗 真 菌 、 影响核酸合成 病毒
对结核杆菌、G-杆菌作用强
抗菌机理
抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）
—— 静止期杀菌药
1. 起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始 动复合物的形成；
2. 延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲， mRNA错译，阻止移位；
氯仿和丙酮。硫酸盐在甲醇中也难溶。
2.稳定性
PH值，温度，时间有关
链霉素是3价阳离子，具有很强的碱性，在碱 性条件下不稳定。
氨基糖苷类抗生素都是无色，溶于水，含多 羟基多氨基的化合物。
碱性基团而成碱性，故可以应用无机酸或有 机酸形成结晶性的盐，具有亲水性。
(三) 作用机制
链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的 抗菌素。
当pH很高时，链霉素成游离碱(str)形式;当pH值降低时，可逐渐电 离成一价正离子(str-H+)、二价正离子(str- 2+);在中性及酸性溶液中，成 为三价正离子(str-H3+)。
根据链霉素碱性基团的pK值，pH = 6.0-14.0各种形式的 链霉素的 平衡浓度如图皿显。链霉素在中性溶液中能以三价阳离子形式存在，所 以可以用离子交换法进行提取