疾病病因分析与推断
引言
吸烟是否增加肺癌病人的发 病风险？
高盐高脂饮食是否对心血管 疾病的风险有影响？
临床病因研究的思路
一、病因假设的提出
1952年，
Lancet发表评
20世纪30年代 开始，男性中 论说：在过去 30年内几乎没 有任何一种疾 病的增加趋势
肺癌的发病率
20世纪早期， 肺癌还被认为是 在迅速增加。
推理
检验
临床病因研究的思路
假设演绎法
德国穆勒1939年发现： 86例男性肺癌患者中， 只有3名患者是非吸烟者， 却有56名是重度吸烟者 美国的研究发现，82名男 性肺癌患者中12名为非吸烟 者，而在522名其他肿瘤患 者中有125名非吸烟者
之前研究规模很小，暂 时无法对吸烟与肺癌的 关联作出因果判断
2.相对更省力、省钱、省时间，较易于组织实施 3.不仅应用于病因探讨，还可以应用于其他许多方面 4.同时研究多个因素与某种疾病的联系，适合于探索性研究 5.对研究对象多无损害
1.不适于研究人群中暴露比例很低的因素，需要很大样本量 2.选择研究对象时，难以避免选择偏倚
3.暴露与疾病的时间先后顺序难以判断，因果论证强度没有队列研究强 4.获得既往信息时，难以避免回忆偏倚 5.不能测定暴露组和非暴露组疾病的率
荷兰 法国 美国
7.2 — 4.3
24.5 21.7 21.5
30.3 28.2 26.1
挪威 日本 —
1.8 — —
9.0 3.3 —
11.5 4.9 —
临床病因研究的思路
问题一：如何在临床实 践中提出病因假说？
临床病因研究的思路
思路一：描述疾病的分布
时间
疾病
分布
空间 人间
临床病因研究的思路
结果：
1.男性肺癌患者与对照人群相比，吸烟者和非吸烟 者的构成存在统计学差异（ 2=43.99， P<0.001）， 女性也有类似结果（ 2=6.73， P<0.01)。 2.吸烟量的构成比例在男性2组人群中的差异具有统 计学意义(2=69.74， P<0.001)，女性中也有类似的 结果 (2=8.99， P<0.01)。
4.有利于了解人群疾病的自然史，可分析一因与多种疾病之间的关系
1.不适于发病率很低的疾病的病因研究
2.随访时间较长，不易保持依从性，容易产生失访偏倚 3.耗费人力、物力、财力、时间较多，组织、后勤工作艰巨 4.随访过程中，未知因素的引入，使得分析复杂化 1.特别适用于罕见病的研究
优点
病例-对照研究 局限性
演绎推理
• 观察性研究 • 小样本对比研究 • 吸烟与肺癌有关 • 吸烟导致肺癌
成立与否 不确定
推理
检验
需要进一步研究！！！
临床病因研究的思路
病因假说的检验
描述性研究
如何在临床实践 中检验病因假说
病例对照研究 队列研究 实验流行病学研究
临床病因研究的思路 描述性研究方法：
提供关于疾病分布的一系列信息
研究的不足与缺陷 3.此病例对照研究存在选择合适的对照，暴露怀疑偏倚、入院率 偏倚等多种偏倚，很容易得出错误的结论；
4.检验因果关系效能没有队列研究强。
临床病因研究的思路 队列研究：
吸烟与肺癌的队列研究
队列研究是将人群按是否暴露于某种可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同 亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。 时间 研究开始 暴露组 出现某种结局（疾病）
临床病因研究的思路
吸烟与肺癌的病例对照研究
表4 患病前的日常吸烟量比较：肺癌病人与匹配的对照人群b 疾病组 男性 1357名肺癌患者 1357名对照 女性 108名肺癌患者 108名对照 40（37.0） 59（54.6） 14（13.0） 18（16.7） 30（27.8） 22（20.4） 12（11.1） 8（7.4） 12（11.1） 1（0.9） 0 0 7（0.5） 61（4.5） 49（3.6） 91（6.7） 516（38.0） 615（45.3） 445（32.8） 408（30.1） 299（22.0） 162（11.9） 41（3.0） 20（1.5） 非吸烟者人 数（%）a 每日吸烟量 小于5支 5-15支 15-25支 25-50支 50支以上
研究一：
吸烟与肺癌的病例对照研究
纳入病例：最终纳入的605例确诊的肺癌病例中，595例 为组织活检，9例为痰细胞学检查，1例为胸水细胞学检查。
Wyn院的不患肺癌的其他病人， 年龄和社会经济状况与肺癌组相匹配，共计纳入780名病人
临床病因研究的思路
临床病因研究的思路
吸烟与肺癌的病例对照研究
病例对照研究：选定患有某病和未患有某病但具有可比性的人群，分别调查其既往暴露于某 个（或某些） 危险因子的情况及程度，以判断暴露危险因子与某病有无关联及关联程度大小的一 种观察性研究方法。
时间
暴露
研究开始 病例组
非暴露 暴露 非暴露 对照组
临床病因研究的思路
吸烟与肺癌的病例对照研究
研究者采用同样的问题调查病例人群和对照人群的吸烟情况，即所有研究对象被要求估计他 们患病前（或者调查前）的日常吸烟情况，包括吸烟的种类、吸烟量等内容。
表2 Wynder 等人吸烟与肺癌研究中关于吸烟习惯的分级
组别
0组 1组 2组 3组 4组 5组
吸烟习惯（吸烟量、持续时间） 非吸烟者（吸烟量少于每天一支，持续20年以上） 轻度吸烟者（吸烟量每天1-9支，持续20年以上） 中度吸烟者（吸烟量每天10-15支，持续20年以上）
不出现某种结局
特定人群 范围内的 研究对象 暴露状况 出现某种结局（疾病）
非暴露组
不出现某种结局
临床病因研究的思路 研究设计：
吸烟与肺癌的队列研究
暴露：吸烟量
1951 1957 1966 1971 1978 1991 2001
死亡a
1951年，Doll和Hill向 所有的英国注册男性医 生邮寄了一份问卷，最 终有34439名男性 医生完成了调查，约占 总人数的66%。
比肺癌更显著
很罕见的疾病
临床病因研究的思路
表1 西方发达国家男性呼吸系统肿瘤的死亡率（每10万人死亡人数）的变化，WTO 地区 英格兰和威尔士 苏格兰 芬兰 瑞士 新西兰 1930-1932年 12.9 10.6 13.6 12.0 7.1 1949年 49.5 41.4 29.8 26.1 21.6 1952年 61.4 56.3 38.0 33.5 31.5 地区 丹麦 爱尔兰 澳大利亚 加拿大 意大利 1930-1932年 4.5 5.4 6.3 4.2 3.0 1949年 16.7 15.1 16.7 16.4 11.3 1952年 24.8 22.2 20.8 19.0 16.4
求同法
差异法
Miller准则
剩余法 同异并 用法 共变法
注意： 1.如果病因假设清单未包括真实的病因，则 Miller准则不起作用； 2.对于观察性研究或者非确定性条件，该准则 需要控制相应的混杂或者进行概率性评价。
临床病因研究的思路
假设演绎法
1945年以后，英国国内肺癌 诊断技术得到推广和提高，但 肺癌发病率依然持续增加，这 种趋势难以仅用肺癌诊断技术、 诊断条件的提高来解释。
• 城市污染物的增加 是导致肺癌发病率 增加的主要原因
演绎推理
• 工业化进程加快 • 汽车的大量使用
• 城市空气污染物的
增加与肺癌发病率 增加有关
不成立
1.单纯大气污染增加难以解释男 性肺癌的增长速度大于女性 2.人类很早开始大规模使用煤炭， 但肺癌并没有增加，大量使用石 油是在肺癌发生率开始增加时
a.非吸烟的定义为没有每日至少吸一支烟持续1年以上；戒烟者按其戒烟前的吸烟量进行划分 b.摘自DOLL R，HILL AB.A study of the etiology of carcinoma of the lung. BMJ. 1952 ;2(4797):1273.
临床病因研究的思路
吸烟与肺癌的病例对照研究
优点
对暴露和疾病关联的真实性进行初步判断
描述性研究方法
难以确定暴露和疾病先后发生的时相关系
局限性
难以控制各种偏倚的影响
临床病因研究的思路 分析性研究方法：
队列研究 局限性 分析性研究方法
1.暴露资料在结局之前，不存在回忆偏倚
优点
2.直接得到暴露组和对照组人群的发病或死亡率，可直接计算RR和AR 等反映疾病危险强度的指标，直接分析暴露的病因作用 3.病因在前，疾病在后，时间顺序合理，检验病因假说的能力较强
思路二：假设演绎法和Miller准则的运用 证据1 证据2 ......
• 观察
演绎推理
• 假说
• 结论
• 分析
推理
• 假设
• 结局
成立
检验
不成立
假设演绎法是一种归纳方法，从一个假设中可以推出多个具体的证据，多个具体的证据得到验证，则可使 归纳支持该假设的概率增加。
临床病因研究的思路
思路二：假设演绎法和Miller准则的运用
随 访
随 访
随 访
随 访
随 访
随 访 b
a .在随访期间的死亡有98.9%的死亡原因得到确认。 b .随访应答率从最初的98%到最后的94%
临床病因研究的思路
吸烟与肺癌的队列研究
表 5 按吸烟习惯分组的34439男性医生的死因别标化死亡率 19512001 死亡人数 1052 340 3893 640 25346 年龄调整标化死亡率（每1000人年） 终生不吸烟者a 0.17 0.09 3.34 0.11 19.38 既往吸烟者 0.68 0.26 3.72 0.64 24.15 当前吸烟者 2.49 0.60 4.69 1.56 35.40 当前吸烟量 1-14 1.31 0.36 4.21 1.04 29.34 15-24 2.33 0.47 4.67 1.41 34.79 >=25 4.17 1.06 5.38 2.61 45.34 2b 394 68 32 212 699