n = 1 dC/dt = - kC
零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = - k
40
浓度 对数浓度
零级 一级
零级 一级
41
一级消除动力学数学表达公式
dC kC1 dt Ct C0 ekt
ln Ct ln C0 kt
3
体液pH对毒物被动转运的影响
酸性
pKa：弱酸或弱 碱类毒物在50% 解离时的溶液的 pH 值。
Ka =
[ H+ ] [ A ] [HA]
[ A ]
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10pH-pKa =
碱性
pKa-pH
[HA]
4
膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时， 膜两侧浓度比较：
肾小管的重吸收： 脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管 再吸收（与药物本身的pKa、血和尿 的pH有关）
29
尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中 解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中 毒时用碳酸氢钠解救）
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药 物中毒的解毒或增强疗效。
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
氯霉素 丙戊酸盐 磺胺类药 保泰松 异烟肼 胺碘酮 奥美拉唑
27
四、排泄 excretion
药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程
排泄途径
尿液
粪便
肺脏
汗腺
乳汁
1.经尿液排泄
① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子 量小于6000的化合物）可被肾小球滤 过 肾小管分泌： 主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间 有竞争性
动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念， 其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model) 二房室模型 (two compartment model) 中央室 (central compartment) 周边室 (peripheral compartment)
32
第二节 毒代动力学 Toxicokinetics
在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定 量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随 时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高 于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给 药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对 动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物 试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。
A 实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直 线在纵轴上的截距
e: 自然对数之底＝2.718
A+B
斜率=- /2.303
斜率= -/2.303
39
毒物消除动力学
dC/dt = - kCn
消除速率常数
(Rate constant for elimination)
一级消除动力学 (First order elimination kinetics )：
II相反应
药物
代谢物
结合物
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活、毒性降低极性增加 ②产生毒性代谢物
21
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE, MAO等 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450）
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
•消除速率与血药浓度无关，属定量消除 •无固定半衰期 • 血药浓度用常数表示时量曲线呈直线
1.单纯扩散 （大部分亲脂性毒物） 2.毛发区的毛囊吸收 3.汗腺管吸收 4.经破损皮肤部位吸收
影响毒物通过皮肤吸收的因素
1.毒物的性质和浓度 2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。 3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、
种族和种属有关）
11
二、分布 distribution
毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称 为分布。
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一、 动力学模型 (Kinetic model)
动力学模型
经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
生理动力学模型 Physiological toxicokinetics
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（一）经典动力学模型 Classical Ttoxicokinetics
房室概念和房室模型：
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性
6
特殊转运 (specialized transport) 内摄作用（endocytosis）
液体毒物：吞饮作用（pinocytosis） 颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）
7
主要影响毒物通过细胞膜的因素
22
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
CYP2D6
家族
亚家族
酶
23
D
OH
Fe3+
P-450
DH
（药物氧化）
Fe3+-O D
H
P-450 (4)
2H+
H2O
Fe3+ D
H
(1)
P-450
（结合）
e¯
Fe2+-O2- D H
P-450
9
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入 麻醉)、喷雾给药 (喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒 性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km
毒 物
鼻
血 液
咽
胃
支
肠
气 管
道
肺泡
10
（三） 经皮肤吸收
成人的体表面积约1.8平方米
毒物通过皮肤吸收的途径
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一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct C0 ekt
药物 吸收
消除
37
吸收 药物
二室模型
中央室
消除
分 布
周边室
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二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
C: t 时血浆药物浓度
: 分布速率常数
: 消除速率常数
B 相外延至纵轴的截距
14
90mg
unbound
10mg bound
negligible
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
15
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
血脑屏障 Blood Brain Barrier 胎盘屏障 Placental barriers
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三、生物转化 Biotransformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
16
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
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3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
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（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
3.t1/2 恒定 4.一次用药，通常停药时间达到5个 t1/2，药量消除96%以上，可以认为药 物已经基本消除
如K=0.5 100mg 50 25 12.5 6.25 3.13
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零级动力学
(zero-order elimination kinetics)
0级消除动力学 数学表达公式
0级消除动力学特点：
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
Fe2+ D
P-450
H
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
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药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下， 进行如下反应
RH +O2
ROH +H2O
NADPH + H+
NADP+
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常见的肝药酶诱导剂
Phenytoin
苯妥英
Phenobarbitone 苯巴比妥
区域 总量的% 70kg人的体液（L） 给1g化合物后血浆浓度（mg/L）
血浆
4.5
3
总细胞外液 20