VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合， 刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子
大家学习辛苦了，还是要坚持
继续保持安静
VEGF是肿瘤血管生成的关键介导因子
VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用
VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1
－ 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 － 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移
自给的生长信号
逃逸凋亡 持续的血管生成
肿瘤 细胞
对抑制生长的信号不敏感 组织侵袭和转移
Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000
无限复制的潜力
血管生成是肿瘤发生发展的重要过程
血管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5
TGFb
B Stromal cells
Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74
迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF
1983
Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF
1989
Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用
1992
Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体
Pericyte
Capillary bud Endothelial cells
Other angiogenic
factors
VEGF-A
such as bFGF
Other angiogenic factors
BMC BMC VEGF-A
A Tumour cells
HGF TGFa EGF
SDF-1
PDGF-A PDGF-C
VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 2–5
－ 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1
• VEGF在多种肿瘤中过度表达
－ 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤
• VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的
－ 阻碍抗肿瘤药物的递送
Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤
抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤
存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱， 扭曲，缺乏血管分级
依赖VEGF
VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成
VEGF
细胞外纤维 蛋白胶促进 内皮细胞迁移
组织间压
异常影响O2 和药物递送
低氧环路的 产生，进一步 刺激VEGF生成
Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002
1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004
抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化
在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。
VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细 胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则。
1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011–27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400;5. Bergers,
抗增殖药物仅作 用于肿瘤细胞， 部分细胞可产生 耐药
肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给
抗血管生成联合抗细胞增殖 1抗＋血1管>生2成
肿瘤治疗的新理念
抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复
生长
肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞和因子
BMC
PDGF-B C
1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005
野生型小鼠的血管系统
Thurston, et al. Science 1999
VEGF过度表达 小鼠的血管系统
抑制VEGF可导致现存微血管结疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡
（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少 * VEGF抑制剂: VEGF-Trap and AG013736
VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展
肿瘤血管内皮发芽
发芽
Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005
VEGF诱导的血管芽生
VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常
正常结肠
结直肠癌附近
不依赖VEGF
Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002
抗血管生成的意义
抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足
传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖
肿瘤血管异常，血浆渗漏↑ 组织压↑，药物递送↓
抗增殖药物仅 作用于肿瘤细 胞，部分细胞 可产生耐药
肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成
残存的肿瘤细胞继 续得到血供，恢复
生长
持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一