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第二节 细胞内受体介导的信号传递
与细胞内受体相互作用的信号分子是一些亲脂性小分子： 类固醇（steroid）激素、视黄醛（retinoic acid）、维生素D和甲状腺素等
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
细胞内受体超家族：本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体 与抑制蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。当信号分子（如 皮质醇）与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，使受体暴露它 的DNA结合位点而被激活。 含有3个功能域：
23 的C2环是与G蛋白相互作用的位点。
与G蛋白偶联受体相联系的效应蛋白的激活普遍机制
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二、 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
按效应器蛋白的不同，可分为3类： （一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 （二） 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 （三） 激活磷脂酶C、以IP3和DAG作为双信使G蛋白偶联受体介导的信号通路
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受体 ( receptor): 一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子 根据靶细胞上受体存在的部位，可分为： ① 细胞内受体（intracellular receptor) ② 细胞表面受体（cell- surface receptor)
-离子通道偶联受体
- G蛋白偶联受体 - 酶联受体
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三、信号转导系统及其特性
信号转导系统的基本组成
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信号蛋白的相互作用 （了解） 细胞内信号蛋白复合物的装配 （了解） 信号转导系统的主要特性：
① 特异性 ② 放大效应
“结合”特异性与“效应器”特异性 级联反应（signaling cascade)
③ 网格化与反馈调节机制 ④ 整合作用
“正反馈”与“负反馈”
PP：磷蛋白磷酸酶 GPK：糖原磷酸化酶激酶 GP：糖原磷酸化酶 GS：糖原合酶 IP：磷蛋白磷酸酶抑制蛋白
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Ca2+、二酰甘油（DAG）、IP3、PIP3：促甲状腺激素释放因子 胃泌素 催产素
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分子开关（molecular switch） ① 通过蛋白激酶使靶蛋白磷酸化，通过蛋白磷酸水解酶使靶蛋白去磷酸化 人类基因组编码蛋白激酶的基因2000多个 蛋白磷酸水解酶的1000个左右
② GTPase分子开关调控蛋白构成的细胞内GTPase超家族 三聚体GTP 结合蛋白、单体GTP结合蛋白Ras和类Ras蛋白
第九章 细胞信号转导
第一节 细胞信号转导概述
响应交配因子
一、细胞通讯（cell communication）：
指一个信号产生细胞发出的信息通过介质（配体）传递到另一个靶细胞并与 其相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生靶细胞内一系列生理生 化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应的过程。细胞信号转导是实现 细胞间通讯的关键过程，是协调多细胞生物细胞间功能，控制细胞的生长和 1 分裂，组织发生与形态建成所必需的。
② 疏水性信号分子，主要是甾类激素和甲状腺素，是血液中长效信号，可 穿过细胞质膜进入细胞，与细胞内核受体结合形成激素-受体复合物，调 节基因表达。 ③ 亲水性信号分子，包括神经递质、局部介质和大多数蛋白类激素，他们 不能透过靶细胞质膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制， 在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的 应答反应。
一、G蛋白偶联受体的结构与激活
G蛋白：三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein) ① 由αβγ等三个不同的亚单位构成
异聚体；
② 具有结合GTP或GDP的能力，并具有 GTP酶的活性，能将与之结合的GTP
分解形成GDP；
③ 其本身的构象改变可进一步激活效 应蛋白，使后者活化，实现把细胞 外的信号传递到细胞内的过程。 22
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二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合
PKG
抑制肌球肌动蛋白 复合物信号通路
NO对血管平滑肌的松弛作用
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第三节 G蛋白偶联受体介导的信号转导
G蛋白偶联受体（GPCR）
细胞表面受体中最大的多样性家族，介导对极为多样化的胞外分子做出反应 - 25%~ 50%的临床处方药物是针对GPCR所介导信号通路为靶点研制和开发的
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二、 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
（一）激活离子通道的G蛋白偶联受体所介导的信号通路 -当受体与配体结合被激活后，通过偶联G蛋白的分子开关作用，调控跨膜离 子通道的开启与关闭，进而调节靶细胞的活性。 - 如心肌细胞的M乙酰胆碱受体和视杆细胞的光敏感受体
细胞膜超极化， 降低细胞的电兴 奋性，减缓心肌 细胞的收缩频率
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二、 G蛋白偶联受体所介导的细胞信号通路
（二） 激活或抑制腺苷酸环化酶的G蛋白偶联受体 -该信号通路是真核细胞应答激素反应的主要机制之一。 cAMP信号通路是由质膜上的5种成分组成： 刺激型激素受体（ Rs ） ; 抑制型激素受体（ Ri ）；与 GTP 结合的刺激型调节蛋白
（Gs）；与GDP结合的抑制型调节蛋白（Gi）；催化成分（C）即腺苷酸环化酶。
③ 自分泌（autocrine） 肿瘤细胞
④ 通过化学突触传递神经信号
(C) autocrine
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2. 接触依赖性通讯：细胞间直接接触而无需信号分子的释放，通过信号细胞质膜上的 信号分子与靶细胞质膜上的受体分子相互作用来介导细胞间的通讯。 细胞-细胞黏着 胚胎发育 细胞-基质黏着
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通过胞外信号所介导的细胞通讯通常涉及如下步骤：
- 一种细胞具有多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号
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第二信使与分子开关 第二信使学说：胞外化学信号（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞 表面受体，导致产生胞内信号（第二信使），从而引发靶细胞内一系列生化 反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
第二信使：指在胞内产生的非蛋白类小分子，通过其浓度变化应答胞外信 号与细胞表面受体的结合，调节细胞内酶和非酶蛋白的活性，从而在细胞信 号转导途径中行使携带和放大信号的功能。 cAMP：促肾上腺激素 促卵泡成熟激素 促黄体生成激素 促黑激素 促甲状腺 激素 甲状旁腺激素 降钙素 胰高血糖素 cGMP：心钠素 鸟苷酸
细胞信号转导的一般原理
细胞通讯可概括为3种方式：
① 细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯（普遍采用） ② 细胞间接触依赖性通讯（contact-dependent signaling)
③ 动物相邻细胞间形成间隙连接（gap junction)
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1. 细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用：
① 内分泌（endocrine） 激素 ② 旁分泌（paracrine） 生长因子、创伤修复
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Mg2+或Mn2+存在
腺苷酸环化酶
cAMP↑
cAMP磷酸二酯酶
cAMP↓
cAMP浓度在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的重要基础
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培养的神经细胞通过合成cAMP来对神经递质5-羟色胺和G蛋白偶联受体的结合做出响应
在多细胞动物各种以cAMP为第二信使的信号通路中，主要是通过 cAMP激活蛋白激酶A（PKA）所介导的。
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受体 ( receptor): 一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子 - 绝大多数受体为蛋白质（糖蛋白），少数是糖脂，有的是糖蛋白和糖脂组 成的复合物。 - 所有类型受体一般至少有两个功能域： 结合配体的功能域（结合特异性）和产生效应的功能域（效应特异性）。 根据靶细胞上受体存在的部位，可分为： ① 细胞内受体（intracellular receptor)，主要识别和结合小的疏水性信号分子 甾类激素(皮质醇、雌二醇、睾酮）、甲状腺素、维生素D和视黄醛 ② 细胞表面受体（cell- surface receptor), 主要识别和结合亲水性信号分子 分泌型信号分子（神经递质、多肽类激素、生长因子等）或膜结合型信号分 子（细胞表面抗原、细胞表面粘着分子等）
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受体 ( receptor): 一类能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子 根据靶细胞上受体存在的部位，可分为： ① 细胞内受体（intracellular receptor) ② 细胞表面受体（cell- surface receptor)
-离子通道偶联受体
- G蛋白偶联受体 - 酶联受体
一、细胞内核受体及其对基因表达的调节
雌激素
DNA结合结构域 甾类激素
铰链区
孕酮 维生素D 甲状腺素 视黄酸
含有3个功能域：
DNA结合部位暴露 - C端的结构域是激素的结合位点 - 中部结构域是DNA或Hsp90的结合位点 - N端是转录激活结构域
类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段
① 快速的初级反应阶段，直接激活少数特殊基因转录 ② 延迟的刺激反应阶段，初级反应的基因产物再激活其他基因转录 - 对初级反应起放大作用
- C端的结构域是激素的结合位点 - 中部结构域是DNA或Hsp90的结合位点
- N端是转录激活结构域
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与细胞内受体相互作用的信号分子是一些亲脂性小分子： 类固醇（ 转录激活steroid）激素、视黄醛（retinoic acid）、维生素D和甲状腺素
结构域
抑制蛋白复合物
激素结合位点（C）
皮质醇
①信号细胞合成并释放信号分子
②转运信号分子至靶细胞
③信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活 ④活化受体启动靶细胞内一种或多种信号转导途径 ⑤引发细胞代谢、功能或基因表达的改变 ⑥信号的解除并导致细胞反应终止
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二、信号分子与受体
各种化学信号根据其化学性质通常可分为3类：
① 气体性信号分子，包括NO、CO, 可以自由扩散，进入细胞直接激活效应酶 （鸟苷酸环化酶）产生第二信使cGMP,参与体内众多生理过程，影响细胞 行为。