急性白血病分子靶向治疗研究儿童急性白血病（acuteleukemia，AL）出现复发或难治，其长期存活机会极少，传统化疗可使急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）患儿完全缓解率达81.0%～93.0%1-2，但长期无病生存率只有27.0%～50.0%2-3。

早期骨髓复发及T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）复发者预后更差，5年生存率只有20.0%3。

巩固治疗复发的ALL，缓解率更低1。

对急性髓细胞白血病（acutemyeloge-nousleukemia，AML）首次复发患儿使用强烈化疗方案缓解率为56.0%～76.0%，但远期生存率只有23.0%～43.0%，晚期复发的AML化疗反应率不超过25.0%。

复发难治性AL再治疗化疗方案强，因为化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长期耐受强烈化疗。

所以，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的治疗策略。

随着人们对复发难治性AL的分子生物学机制持续深入理解，全基因组学研究进一步拓展了对AL发病机制及预后的理解，在这种情况下，持续有肿瘤细胞靶点被发现，基于靶点的高端生物技术在临床持续被应用，并取得显著疗效。

本文就儿童复发难治性AL分子靶向治疗进展实行综述。

1单克隆抗体利用白血病细胞表面表达特征性抗原分子作为“靶点”，设计针对这些特异抗原的单克隆抗体，通过抗体介导的细胞毒作用或携带放射性物质及细胞毒药物直接或间接攻击肿瘤细胞而诱导细胞凋亡。

这样，肿瘤细胞可被有选择地杀灭，治疗作用得到最大限度的发挥，同时减少了传统化疗带来的不良反应。

当前，临床已有多种单克隆抗体用于儿童复发难治性AL的研究，并取得了乐观的效果。

1.1利妥昔单抗（rituximab）CD20抗原可见于近50.0%儿童及33.0%成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cellacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）细胞表面，其在正常组织细胞中不表达，在诱导化疗后表达增加。

利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的免疫球蛋白6-7，可特异性与B细胞表面CD20抗原特异性结合。

有研究显示，成人前体B-ALL细胞表达CD20者预后较差，CD20阳性对儿童前体B-ALL的预后影响尚存有争议。

Thomas等8应用利妥昔单抗（375mg/m2）联合环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD方案）治疗97例CD20阳性前体B-ALL，与53例历史对照组比较，结果显示，治疗组3年缓解率（67.0%）高于历史对照组（40.0%），差异有统计学意义（P=0.002），治疗组总生存率（61.0%）与历史对照组（40.0%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；进一步按年龄分层分析发现，年轻组（<60岁）3年总生存率（75.0%）高于老年组（≥60岁，47.0%），差异有统计学意义（P=0.003）。

Meinherdt等9也得出类似结果。

在一项单药临床Ⅱ期研究中，87例非霍奇金病儿童治疗反应率为41.4%（36/87）10。

当前，利妥昔单抗治疗儿童ALL尚无正式的研究，疗效也仅限于个案报道。

1.2依帕珠单抗（epratuzumab）CD22抗原在绝绝绝大多数前B细胞中表达，具有调控细胞分化和成熟的作用，也可影响细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而实行细胞周期调控。

依帕珠单抗可特异性与CD22结合进而影响及破坏细胞。

临床应用依帕珠单抗联合再诱导化疗方案治疗儿童复发难治性ALL具有明显疗效。

美国儿童研究组（theChildren′sOncologyGroup，COG）临床Ⅰ期研究在化疗基础上加用大剂量依帕珠单抗治疗15例复发难治性ALL患儿，9例获得完全缓解（completeremission，CR），6例微小残留灶（minimalresidualdisease，MRD）阴性。

在临床Ⅱ期单药研究中纳入116例复发B-ALL患儿，结果显示，治疗组CR率与历史对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），不过，在CR后的患儿中取得的MRD阴性率（42.0%）明显高于历史对照（25.0%），差异有统计学意义（P=0.001），且治疗组与历史对照组比较，未增加不良反应。

鉴于依帕珠单抗上述较好的疗效，依帕珠单抗联合化疗治疗成人复发难治性ALL已进入临床Ⅲ期试验。

1.3BiTE抗体（blinatumomab）BiTE抗体是鼠源性的一种特异性双T细胞单链抗体，主要作用是激活表达CD3的细胞毒性T细胞以裂解表达CD19的B淋巴细胞。

CD19几乎在所有前体B-ALL细胞中均有表达。

Hoffman等治疗了3例异基因造血干细胞移植（allo-geneichematopoieicstemcelltransplantation，allo-HSCT）后复发ALL患儿，每天连续静脉给予BiTE抗体（15mg/m2），持续4周。

3例患儿取得分子学上的CR。

另外有研究发现，应用BiTE抗体治疗复发难治性前体B-ALL患儿，MRD阴性率达50.0%。

因为BiTE抗体对清除MRD 具有显著作用，BiTE抗体的出现为儿童ALL的治疗及复发防治带来希望。

1.4阿仑单抗（alemtuzumab）阿仑单抗是一种设计靶向作用于细胞表面CD52蛋白的单克隆抗体，通过特异性结合而启动细胞破坏。

在T细胞及B细胞表面广泛分布着CD52抗原，所以，理论上应用阿仑单抗可清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴细胞。

在COG临床Ⅱ期研究中纳入13例儿童复发难治性ALL患儿接受阿仑单抗治疗起始剂量为0.06mg/m2，然后，在1周内逐渐加量至每天0.6mg/m2，随后，维持该剂量3周，每周3次。

结果显示，2例患儿有治疗反应，其中1例CR，但在治疗过程中出现严重不良反应。

阿仑单抗前期临床试验效果未令人满意，有体外研究发现，伴染色体t（12；21）异位白血病细胞对阿仑单抗敏感性强，提示对存有该种亚型的白血病患儿应用阿仑单抗可能有更好的前景。

1.5吉妥单抗（gemtuzumabozogamicin）吉妥单抗是一种抗人类CD33单克隆抗体，CD33在正常组织细胞中不表达，可见于90.0%以上的AML 细胞表面。

早期临床研究显示，吉妥单抗单药对难治性AML患者的治疗取得30.0%的治疗反应。

美国食品药品监督管理局于2000年通过快速审批获准其上市，不过，2009年西南肿瘤研究组中期分析入选627例CD33+AML患者报告显示，吉妥单抗在诱导化疗期间总病死率高于化疗组，不能在缓解率、无复发生存及总生存中获益，导致该药上市10年后黯然退市。

随后，法国急性白血病协作组及英国学者Burnett等发现，吉妥单抗辅以标准化疗方案可改善部分AML患者生存期。

最近COG一项大规模临床随机研究发现，吉妥单抗可使儿童AML在无病生存期和复发风险方面获益，该研究纳入了1070例AML患儿，平均年龄10岁，评估吉妥单抗标准化疗与单一化疗（添加或不添加干细胞移植）的效果，结果显示，吉妥单抗治疗组患儿3年无病生存率（53.1%）高于单一化疗组（46.9%），差异有统计学意义（P=0.040）。

诱导治疗结束后吉妥单抗治疗组3年复发率（32.8%）较单一化疗组明显下降（41.3%），差异有统计学意义（P=0.006）。

吉妥单抗退市后的相关研究再次将其推向AML治疗的前沿。

1.6SAR3419SAR3419由CD19结合抗体与一种强效细胞杀伤剂DM4组成，通过抗体能使该化合物特异性与CD19细胞结合，DM4发挥杀死这些癌细胞的作用。

SAR3419最初应用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，并取得了一定治疗反应。

在一项Ⅰ期临床研究中基于长春地辛、地塞米松、门冬酰胺酶（VXL方案）加用SAR3419实行诱导治疗，7例患儿中4例为CD19阳性前体B-ALL，3例为混合细胞系白血病（mixedlineageleukemia，MLL），治疗反应率达100.0%。

当前，联合利妥昔单抗治疗儿童B-ALL已进入Ⅱ期临床试验。

1.7AG-221AG-221是IDH2基因突变抑制剂。

45例IDH2突变型患者正在实行的Ⅰ期临床试验表明，该药物总体应答率为55.6%，完全应答15例，部分应答10例，病情稳定17例，病情进展2例，无法实行病情评估1例。

2酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）酪氨酸激酶通过信号转导调节酶活性而影响蛋白质磷酸化。

酪氨酸激酶功能失调，下游信号途径异常激活，引起细胞调节紊乱，细胞过度增殖导致肿瘤发生。

2.1BCR-ABL抑制剂BCR-ABL融合基因是慢性髓细胞白血病（chronicmyeloidleukemia，CML）治疗的核心因素，TKI药物通过靶向作用于BCR-ABL融合基因从而发挥疗效。

据文献报道，儿童ALL3.0%～5.0%表达BCR/ABL融合基因，其中95.0%以上复发难治性ALL患儿初诊时存有BCR-ABL融合基因，在TKI没有问世前，该类患儿只能给予allo-HSCT治疗，而且移植后其复发率高达80.0%以上。

TKI 的临床应用极大改善了患儿预后。

2.1.1伊马替尼（imatinib）一项研究表明，对92例费城染色体阳性（Ph+）ALL患者在强烈化疗基础上合用伊马替尼340mg/（m2d），3年无事件生存率为80.0%，且未观察到伊马替尼的相关毒性，而对照组仅为35.0%，获得了与历史对照一样的疗效，但接受伊马替尼治疗的患者接受了相关相合或无关相合移植16。

因为伊马替尼良好的疗效，移植不再作为Ph+儿童ALL首选的治疗手段。

2.1.2达沙替尼（dasatinib）达沙替尼是第2代TKI，具有透过血-脑脊液屏障的特性，同时为BCR-ABL酪氨酸激酶和SRC家族酪氨酸激酶的双向激酶。

体外实验结果显示，其作用约为伊马替尼的300倍以上，对全部验证的BCR-ABL突变具有活性，同时也可抑制与SRC家族激酶相关的伊马替尼的耐药。

一项国际多中心Ⅲ期CML临床随访研究显示，259例患者每天接受达沙替尼100mg，260例患者每天接受伊马替尼400mg，治疗第3、6个月检测BCR-ABL。

结果显示，达沙替尼组BCR-ABL转录水平明显低于伊马替尼组；中位时间为3年。

达沙替尼组患者累计分子学缓解率（69.0%）显著高于伊马替尼组（55.0%），差异有统计学意义（P<0.01）17。

有研究表明，达沙替尼在耐药、疗效方面较伊马替尼具有更为显著的优越性。

当前，达沙替尼治疗Ph+儿童ALL仍在临床试验中。

2.2FLT3抑制剂FLT3基因突变是当前发现在AML中发生率最高的一种基因改变，该特变可造成FLT3酪氨酸激酶结构性活化，与AML发病密切相关，且为预后不良的独立指标。