抗胆碱药减慢药物的吸收速率。
影响小肠吸收 新霉素、环磷酰胺等可损伤肠粘膜的吸
功能
收功能，使地高辛的血药浓度下降。
举例： 影响药物吸收的相互作用
类型 螯合物生成
实例
抗酸药减少某些抗菌药的吸收，如：喹 诺酮类、四环素类。 考来烯胺减少地高辛、甲状腺素的吸收。
其他
阿托品影响硝酸甘油的吸收 长期口服抗生素可增加口服抗凝药的抗 凝活性
3. 影响药物代谢的相互作用-酶的诱导
• CYP酶的诱导表现为DNA转录和酶蛋白合成的 增加，这一过程一般需要数天或数周
• 在加入和停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给 药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不 利药物相互作用
由酶诱导而引起的药物相互作用实例
目标药 卡马西平 口服避孕药 环孢霉素 对乙酰氨基酚 糖皮质激素
3. 影响药物代谢的相互作用—肠道CYP酶和P-糖蛋白的影响
• 肠道上皮中有高浓度的CYP酶表达，它 们参与药物吸收前的代谢。
• 其中含量最丰富的是CYP3A4。已知 CYP3A4 对药物的首过消除起重要作用。
• P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp) 是一种外 流性转运蛋白。
反应报告，发生心脏毒性反应最多的就是特非
那定，因发生严重心律失常而致死者达98例， 其次是阿司咪唑（息斯敏）有25例 • FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场
酶抑制能否引起有临床意义的药物 相互作用取决于多种因素
• 目标药的毒性及治疗窗的大小
– 酮康唑等CYP3A4抑制剂可使特非那定的血药浓度显著上升， 导致QT间期延长和尖端扭转性(torsades de pointes)心律失常， 危胁到患者生命
药物相互作用
提要
• 有关概念: • 分类与机制: • 对策和小结：
药物相互作用(Drug Interaction)
定义：几种药物同时或前后序贯应用时，药物原有的理化 性质以及药动学或药效学发生改变。
相互作用对 (interaction pair) ：药效发生变化的药物称为 目标药(object drug 或index drug)，引起这种变化的药物称 为相互作用药(interacting drug)。
药物相互作用的严重程度
• 重度药物相互作用：药物联用会造成严重的
毒性反应，需要改变剂量、药物和给药方案。
– 如特非那定与酮康唑合用可引起致死性心律 失常，需要停用其中的一个联用药物
药物相互作用的分类与机制
1.体外相互作用: 合用药物在体外发生直接的物理化学反应, 导致药物性质或药效发生改变。 (1)配伍禁忌:沉淀、混浊、酸碱混合,助溶剂
特非那定酸
抗组胺作用 心脏毒性低
第二代非镇静性抗组织胺药物：特非那定
• 1972年研制，1983年申报 (II期5000例)，经过 26个月的审评，FDA于1985年批准问世
• 上市152个月,使用者750万 • 1986年～1996年间，WHO药物不良反应协作
中心共收到17个国家976例抗组织胺药的不良
对保泰松与华法令的相互作用的重新认识
• 早在1959年以前就已认识到保泰松可以增强华 法林的抗凝作用
• 随后体外研究中证实，保泰松可以将华法林从 其血浆蛋白结合部位置换出来。
• 现在的研究认识到，这种相互作用是由 于保泰松立体选择性地抑制了华法林的 代谢的结果。
华法林 (外消旋混合物)
S-华法林
稀释失效。 (2)制剂中赋形剂影响药物的生物利用度 (3)药物与容器的相互作用
药物相互作用的分类与机制
2.药动学相互作用: 药物在吸收、分布、代谢和排泄过程的任一环节受到 影响，最终使其在作用部位的浓度增加或减少从而引起 药效相应改变。
3.药效学相互作用: 药效学相互作用：药物作用于同一受体或不同受体上， 产生相加、增强或拮抗效应。
– 范某，患慢性肝病、糖尿病，空腹血糖1012mmol/L。口服格列本脲 2.5mg tid, 一个月 后，因心率加快而加用普萘洛尔10mg tid, 一 周后患者突然昏迷，测血糖仅0.11mmol/L
不合理的多药联用(2)
• 多科治疗、多渠道给药
– 史某，男，70岁。主诉头晕并昏倒多次， 神 经科诊断为一过性脑供血不足，口服尼莫地 平，乙酰水杨酸，后因冠心病、早搏，内科 医生给予地尔硫卓及长效硝酸异山梨醇，上 述药同服后患者感全身发热，晕倒次数增多
药物相互作用的严重程度
• 轻度药物相互作用：造成的影响临床意义不
大，无需改变治疗方案。
– 如对乙酰氨基酚能减弱呋塞米的利尿作用， 但并不会显著影响临床疗效，也无需改变剂 量。
药物相互作用的严重程度
• 中度药物相互作用：药物联用虽会造成确切
的不良后果，但临床上仍会在密切观察下使用。
– 如已知异烟肼与利福平合用可引起中毒性肝 炎的发生率升高，但这一联合用药仍是临床 上常用的抗结核化疗方案。
药物相互作用例二
病例2，女，30岁，因呼吸道感染医嘱为红霉素 片，每次0.25mg，每日4次，一周后因过敏性鼻 炎医生又处方 特非那定，每次60mg，每日2次， 10天后患者出现严重心律失常，经抢救并停用特 非拉定后，症状缓解。
酮康唑、红霉素
特非那定
CYP3A4
前药
影响心肌细胞的钾 通道，使复极减慢， QTc延长，最终可 发生尖端扭转型室 性心动过速而致死
CYP 3A4
family: 114 subfamily: A、B、C …(氨基酸序列相似性)
individual: 1、2、3 … (鉴定先后顺序)
人P450酶家族及其亚族
家族
亚族
CYP1
1A
2A
2B
CYP2
2C
2D 2E 3A
CYP3
CYP4
4B
分子种类
1A1 1A2 (4%)
2A1 2A6 2B1 2B6 2C8 2C9 (10%) 2C18 2C19 (2%) 2D6 (30%) 2E1 3A4 (50%) 3A5 3A7 4B1
OHH O C N N C CH3
乙酰化
OH C N NH2
O C OH
(水解)
OH CH3 C N NH2
(乙酰肼)
(异烟肼)
肝细胞变性和坏死
3. 影响药物代谢的相互作用-酶的抑制
• 临床上因CYP酶的抑制而引起的药物相互作用远较 CYP酶诱导所引起的常见。
• 抑制作用大多发生在酶蛋白水平上,可不伴有酶蛋白含 量的减少。
乙胺嘧啶
奎宁
金鸡纳反应 粒细胞减少
呋塞米
水合氯醛
出汗, 脸潮红 血压升高
维拉帕米
卡马西平、苯妥英钠
两药毒性 增强
水合氯醛
华法林
出血倾向
2. 影响药物分布的相互作用——改变组织分布量
• 组织结合位点上的竞争置换
– 奎尼丁能将地高辛从其组织的结合位点上置换下来， 增高地高辛的血中浓度，引起毒性反应
• 改变组织血流量
吸收
胃肠道内容物pH 的变化
胃
pH 变化
抗酸药 pH
酒精和某些食物 pH
小肠和大肠
pH 总是接近中性
未见有临床意义的改变
胃内容物pH对弱酸性药物解离的影响
Stomach contents
A-H
Blood
Stomach contents
A-H
Blood
A- + H+
Lipid
A- + H+
Lipid
• 酶抑制的过程通常要比酶诱导快得多。
药物相互作用例一
病例1，女，55岁，因“灰指甲”（霉菌感染） 而长期服用伊曲康唑，每次200mg，每日1次。 （3个月为一疗程，停药3周后，又进行第二个疗 程）。后因高血压，医生又处方硝苯地平（心痛 定），每次10mg，每日3次，5天后，患者出现 心跳加快，血压骤降，经迅速诊治、停药后恢复 正常。
• 是否存在其他代谢途径 • CYP酶的遗传多态性与病人所属的表型
– 如果病人是某一种CYP酶的慢代谢型个体，则加用 这种酶的抑制剂将不会明显影响该酶底物的代谢
合理利用酶抑制性相互作用
• 环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将 酮康唑与环孢霉素联用可降低环孢霉素剂量从 而节省药费开支。
• 蛋白酶抑制剂沙奎那韦(saquinavir)生物利用度 很低，而同类药利托那韦(ritonavir)是CYP3A4 抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度 增加20倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量 降低治疗成本。
联用药物种数与药物不良反应发生率的关系
联合用药数 (种)
2-5 6-10 11-15 16-20
不良反应发生率 (%)
4 10 28 54
发生药物相互作用的高风险人群
患各种慢性疾病的老年人； 需长期应用药物维持治疗的病人; 多脏器功能障碍者； 接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。
发生药物相互作用的高风险药物
1.影响药物吸收的相互作用
物理性的相互作用
螯合物的影响 四环素与硫酸亚铁 考来烯胺与酸性分子：阿司匹林、地高辛等 吸附作用的影响 药用炭、白陶土、蒙脱石等
影响药物吸收的相互作用
生物学的相互作用
Drug B
机制
Drug B + Drug A
结果 Drug A
pH 胃排空、肠运动 胃肠道转运体
较快或较慢 不完全或更完全
抗癫痫药物 (苯妥英钠) 心血管病药物 (奎尼丁、普萘洛尔、地高辛) 口服抗凝药 (华法林、双香豆素) 口服降糖药 (格列苯脲) 抗AIDS病药 (蛋白酶抑制剂:利托那韦 ) 抗生素及抗真菌药 (红霉素、利福平、酮康唑) 消化道用药：西米替丁、西沙必利
不合理的多药联用(1)
• 对药物的药理作用不甚了解，只是对症 处理, 忽视整体状态