S I
E
E
I
（3） 不可逆抑制剂
不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价 结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从 而完全失活。
I I
E
E
五、作用于核酸的药物
1、DNA嵌入剂
这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与 DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑 制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗 菌药物和抗肿瘤药物。
6
4. 范德华力
分子间的范德华引力由组成分子的原子所提供， 又称为色散力。引力强度随相对原子质量增大而 增大。当药物分子和生物大分子接触时，特别是 药物和受体结构可达到相嵌互补时，这种引力将 对药物-受体复合物稳定性有较明显的影响。
药物
受体
5. 疏水性相互作用
在水中烃类或烃结构部分可相互吸引，排挤水 分子，因此描述为疏水性。药物与蛋白质（包 括受体和酶）相互作用中亦存在疏水性相互作 用, 药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结 合时，疏水性相互作用是一个明显因素。
载体蛋白
细胞膜 细胞内
受体
信号
阻断剂
信号
七、作用于类脂的药物
• 细胞膜是由磷脂双分子层构成的薄膜，具 有疏水性，水、离子和极性分子必须借助 离子通道或载体蛋白才能进入细胞。
• 全身麻醉药如乙醚、氯仿等能够溶解在细 胞膜内，增加细胞膜的流动性而产生麻醉 作用。
• 一些抗菌药物能够在细菌的细胞膜上形成 通道，使得离子和其他的极性小分子能够 自由进出细胞，从而杀死细菌。如多黏菌 素等。
• 非特异性结构药物与药物的其化学结 构关系较小，主要受药物的理化性质 的影响。
如全身麻醉药，主要是一些低沸点的 卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度 主要受药物脂水分布系数的影响。
• 特异性结构药物的作用主要通过药物 分子与受体（生物大分子）的有效结 合，包括在立体空间上的互补、电荷 分布上的匹配、以及其他各种分子间 相互作用。
（4） 胞内受体
这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分 子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合， 调节某一特异基因的转录、表达，从而调节靶细胞的 代谢。
二、化学信使
• 化学信使主要有神经递质和激素
• 化学信使与受体的结合启动很多的生 理活动，在此过程中，化学信使可以 不进入细胞。
（1）神经递质
第二章 药物作用的基本原理
本章内容
• 1. 生物靶点 • 2. 药物与靶点作用的化学本质 • 3. 药物结构与药效的关系
第一节 生物靶点
• 药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在 于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特 异性结合，从而影响生物的各种生理过程。
• 根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物 分为两种类型：非特异性结构药物（Structural Nonspecific Drug)和特异性结构药物 （Structural Specific Drug) 。
R
DNA
+ DNA Diradical
O2
oxidative cleavage
4
4、反义治疗药物
一些具有特殊结构的寡核苷酸，含有与靶 mRNA碎片互补的碱基对结构，因此能够结 合到mRNA的特定部位，阻断目标蛋白质的 合成。
Antisense molecule A GU CU A C
G A A G U C A G A U G A UA G *
（3）直接作用拮抗药
药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内 在活性，并可拮抗激动剂的药物。
（4）间接作用拮抗药
间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内 源性配体对受体的作用。
四、作用于酶的药物
1、酶抑制剂
这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用 方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶 催化的特定反应而发挥疗效作用。
（2） G蛋白偶联受体 这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导 致受体变构，之后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再 激活或抑制质膜上一定的酶。改变了活性的酶可催化 （或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的 生物学效应。
（3） 催化性受体 受体本身就具有酶的活性，这类受体在结构上分为三 个区域：①位于质膜外的配体结合区域；②跨膜区 域；③处于胞浆侧的催化区域，具有酶的活性。当配 体与受体结合时，可激活受体胞内区的酶活性，进而 影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。
不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值!
• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
O Me O
NMe3
乙酰胆碱
OH
HO
NH2 HO
HO 去甲肾上腺素
HO 多巴胺
NH2 HO
NH2
N H 5－羟基色胺
2
（2）激 素
• 激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流 遍全身并激活所有能识别它们的受体。 如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛 素等。
8
药物与受体的互补性需要两个方面的匹配：
• 药物与受体在电荷分布上的匹配 • 药物与受体在空间排列上的匹配
非甾类抗炎药的结构特征 及其与受体的互补性
MeO
CH2COON Me
OH COO-
NH
Cl 吲哚美辛
Me COO-
R 芳基丙酸类
R 灭酸类
OH COO-
R 水杨酸类
阳离子部位
O
5A
MeO
Cl
CH2COO-
S
P
S
P
E
E
E
E
酶的催化过程
活性部位 E
酶的作用机制
L－丝氨酸
HN H O
COO
N L－组氨酸
L－半胱氨酸
3
2、酶抑制剂的类型
（1）竞争性抑制剂 • 竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的
活性位点
S
I
E
S I E
（2） 非竞争性抑制剂
非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使 酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的 底物结合。
药物作用的生物靶点
• 受体 (包括离子通道） •酶 • 核酸 • 载体蛋白 • 类脂 • 糖类
• 在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58 ％，以酶为靶点的占22％，核酸的占3％，其 他靶点占17％。
1
一、受 体
受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与 之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有 饱和性、亲和性和特异性等特征。
离子流
通道

细胞膜
• 此外还有少数药物能够与类脂载体作 用，如万古霉素能够与运送糖肽的类 脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的 构建。
5
八、作用于糖类的药物
• 糖类在以前很少作为药物作用的靶点，然 而近年来的研究表明糖类，特别是细胞表 面的糖类对于细胞的识别、联系和黏合具 有重要意义。将有很大的希望作为新型抗 肿瘤、抗病毒、避孕药物的作用靶点。
莨菪碱类药物与M胆碱受体的作用
离子键
M胆碱受体
偶极－偶极 N
OH C
O
CH2OH
疏水作用
X 氢键
多种分子间作用力的协同！
第三节 药物结构与活性的关系
• 药物的化学结构与药物活性之间的关系,称 为构效关系(Structure-Activity Relationships, SAR)
一、药效团
• 早期的研究发现,具有类似生物活性的化合 物很多具有共同的结构单元, 称为药效团 ( pharmacophore).
*mRNA
六、作用于载体蛋白的药物
• 载体蛋白是一类特殊的蛋白质，能够自由地在 细胞膜上游动，达到细胞的内外表面，在生物 体内负责转运重要的极性分子，使之通过细胞 膜。
极性分子
细胞外
载体蛋白
细胞膜
细胞内
载体蛋白抑制剂
• 某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。 如三环类抗抑郁药物，可卡因等。
神经递质
分子结构改变对分配系数产生显著影响，一般在药物分 子内引入非极性基团使其脂水分配系数增大，引入极性 基团使其脂水分配系数减小。
引入下列基团至药物中，其lgP递降顺序大致为 －C6H5 > －CH3 > －Cl > －COOCH3 > －N(CH3)2 > －OCH3 > －COCH3 > －NO2 > －OH > －NH3 > －COOH> －CONH2
普罗黄素
H3N
NH3
HN
普罗黄素
O
T
A
G
C
NH2 O
2、烷化剂
• 烷化剂含有一个亲电性的官能团，能够与 DNA或RNA上的碱基进行反应，破坏DNA或 RNA的正常功能。
烷化剂
X
亲核基团
Nu
Nu
Nu
Nu
核酸
3.链切断剂
• 某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被
切断，导致细胞死亡。
R
R
R
R
烯二炔药物
R
糖类
“锚”
细胞膜
第二节 药物与靶点作用的化学本质
• 药物与靶点的相互作用包括多种的分子间 作用, 如离子键, 氢键, 配位键, 共价键, 疏水作用, 范德华力, 电荷转移复合物, 偶极-偶极作用等.
O
R 共价键
CH2 CH2
CH2 CH2
疏水作用
几种分子间作用类型
O N
O 离子键
OH O 氢键
O O
COOH 转肽酶
RCONH
S
HN O
O Enz
COOH
2.氢键
氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子中 含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体，生 物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作用中 氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶解度起 重要的作用。