强调了临床试验各阶段均需有生物统计学专业人员参与
临床试验方案必须获得伦理委员会审批后方能实施。
临床试验设计的一般原则
Randomization Minimization of confounding
Quality of the measurements Standardization Adjudication Blinding Minimization of bias
优效性设计举例 研究目的: 评价试验药T治疗原发性高血压患者的有效性
优效性设计:
优效检验
短期(12周) 随机双盲, 阳性 比较两组舒张压变化均数 (相对基线变
药C平行对照 …
化)
临床假设:
无效假设 (Ho):
H1
试验药T降低舒张压比阳性 药C更明显
Δ优效界值=5 mm Hg
T-C<= 5mmHg 差异 Δ 小于5mmHg 备择假设 (H1): T-C>5mmHg
T-C<=-5mmHg 或 T-C >=+5mmHg
0
H1
试验药T降低舒张压与阳性药C 差异 Δ小于-5mmHg或大于5mmHg -5mmHg
相同
备择假设 (H1):
H0
Δ有临床意义的界值 5 mm Hg 5mmHg > T-P >-5mmHg
差异 Δ在-5mmHg 和 +5mmHg 之间
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单盲试验
一般为受试者设盲，临床医护人员不设盲，不能排除研 究者的主观偏倚的影响。 疗效考核有严格客观指标的某些疾病，可采用单盲法。 试验过程中采取措施，尽量减少研究者偏倚（如设治疗 护士，中心随机，保持监查员、数据管理员和统计分析 人员的盲态）。
双盲试验
受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医护人员、监查员、 数据管理人员、统计分析人员均不知治疗分配程序，即受试者所 属组别。 双盲原则应始终贯彻于全试验过程，从随机表产生、编制盲底、 药品编码、受试者入组、研究记录和评价、监查、数据管理直至 统计分析，均须保持盲态。
动态随机化(Adaptive Randomization)
• 试验过程中， 每名受试者分配到各组的概率不是固定不 变的。
• 下一个病人的分组概率，受已经入组病例在各组中的分 布影响。
• 与分层随机相比，可以均衡更多的重要预后因素， 在小 样本临床试验中具有较大意义。
• 随机方法和数据分析均比较复杂。 • 学术研究常用，但一般不用于注册试验。
次要变量Secondary Endpoint：是指与试验主要目的有关的附加支指标， 也可以是与试验次要目的有关的指标
复合变量
• 如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定单一的主 要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个指标组合起来 构成一个复合变量(composite variable)。临床上常采用的量表 (rating scale)就是一种复合变量。
药物临床试验的差异性检验
常见的差异性检验:
---- 检验A组和B组患者血红蛋白水平的高低
H0: A=B
H1: A≠B 做一个T检验：
P>0.05, 接受H0, 拒绝 H1, A和B无差异 P<0.05，接受H1, 拒绝 H0, A和B有差异
H0: A-B=0
H1: A-B≠0 做一个T检验：
P>0.05, 接受H0, 拒绝H1, A和B 差异等于0， 即A和B无差异 P<0.05，接受H1, 拒绝H0, A和B 差异不等于0，即A和B有差异
预先设定在入 组病人到达一 定数量时， 可
以多次重复做 期中分析
入选和排出标准
受试人群
随机分组
数据收集
统计分析
研究结果
试验药物
*多次重复显著性检验将增加犯I型错误的概率，为了 保证总体α=0.05，必须调整每一次分析的显著性水平， 最常 用的Lan-Demets1983年提出的α损耗函数(α Spending Function) 获得名义显著性水平。
பைடு நூலகம்
更符合实际需要的差异性检验 --------以临床界值为参照
• 优效性检验：目的是显示试验药的治疗效果优于对照药，试验 药是否优于安慰剂；或者试验药是否优于阳性对照药。
• 等效性检验：目的是确认两种或多种治疗的效果差别大小在临 床上并无重要意义，即试验药与阳性对照药在疗效上相当。
• 非劣效性检验：目的是显示试验药的治疗效果在临床上不劣于 阳性对照药。
Placebo A + Drug B
Placebo A + Placebo B
受试人群
入选和排出标准
随机分组
Drug A + Drug B Placebo A + Drug B Drug A + Placebo B Placebo A + Placebo B
数据收集
统计分析
研究结果
成组序贯设计
对照药物
试验设计类型
平行组设计(parallel group design): 是目前最常用的临床试验设计类型。 交叉设计(cross over design)：主要用于生物等效性临床试验，也用于主要 疗效指标个体差异较大，观察时间较短的部分II/III期临床试验。 析因设计(factorial design): 经常被用于探索两种药物的适当组合， 检验是 否有交互作用(interaction)。 成组序贯设计(group sequential design):允许在试验过程中对已累积数据进 行期中分析,评价试验药物的有效性和安全性,若已累积数据有足够证据说 明试验药物有效或无效则可提前结束试验。
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临床界值的确定
临界值Δ的大小应该由临床专家来确定，一般是从 专业角度反复论证并结合专家共识。
血压Δ=5mmHg 胆固醇可取Δ=0.52mmol/L(20mg/dl) 白细胞可取Δ=500个/mm3 当Δ难以确定时，可酌情取对照组均数的1/10-1/ 不要依赖统计学家确定临床界值
5mmHg
0 H0
-5mmHg
差异 Δ大于5mmHg
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等效性设计举例 研究目的: 评价试验药T治疗原发性高血压患者的有效性
• 等效性设计:
等效检验
短期(12 周) 随机双盲, 试验药 比较两组舒张压变化均数
H0 5mmHg
物T与阳性药物C平行对照
无效假设 (Ho):
• 临床假设:
什么是临床试验方案
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临床研究方案的定义
• A document that describes the objective(s), design, methodology, statistical considerations, and organization of a trial. The protocol usually also gives the background and rationale for the trial, but these could be provided in other protocol referenced documents. Throughout the ICH GCP Guideline the term protocol refers to protocol and protocol amendments.
指导临床试验设计相关的文件
ICH-E6 临床试验管理规范（GCP） ICH-E8 临床试验的一般考虑 ICH-E9 临床试验统计学指导原则 药物临床试验质量管理规范(GCP) 药品注册管理办法 临床试验生物统计学指导原则 临床研究报告的结构和内容
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GCP对临床试验的要求
临床试验方案应由申办者在临床试验开始前与研究者共 同讨论制定，对临床试验方案内容也有相应条款的要求
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常用随机化方法
• 简单随机化simple randomization • 限制性随机化 restrictive randomization
• 区组随机化 block randomization • 分层随机化 stratified randomization • 分层区组随机化 block stratified randomization • 动态随机化adaptive Randomization
Critical appraisal
随机 对照 重复 有合理的样本量 客观 多中心 符合伦理道德
控制偏倚/混淆的方法－随机化
代表性： 每一个符合条件的研究对象有同等的机会从总体中 被抽到样本中来。 均衡性：研究对象被分配到试验组和对照组的机会均等。 客观性：每一个研究对象接受处理的先后机会均等。
受试者的分组具有不可预测性 保证基线一致性和各组间平衡，以确证干预措施的有效性和安全性
• 一个阐明试验的目的、设计、方法学、统计学考虑和组织的文件。 试验方案通常也给出试验的背景和理论基础，但这可以包含在与 方案有关的其他参考文件中。在ICH指导原则中，试验方案这一术 语包括试验方案和方案的修改。
谁来完成临床试验设计？
临床专家/流行病专家 统计学专家 法规专家 数据管理专家 数据库专家 临床执行专家 ······ ······
分层随机化：
一些因素对药物的疗效影响时， 可以将该因素分层， 在 进行简单随机化。
男
女
分层区组随机化
• 分层：为防止组间不平衡， 对某一个可能影响结果的重 要因素预先进行分层(如性别、 年龄等因素）。
• 区组随机：在层内使用区组 随机化。
• 多中心研究时， 中心往往是 分层因素之一。
• 分层不宜过多， 否则会导致 随机化失败。
有效性评价指标