第七章 缩合第一节 概述一、缩合反应的定义及分类方法 1． 定义：★凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应。

释出的简单分子可以是水、醇、卤化氢、氨等。

也有些是加成缩合，不脱去任何小分子。

2． 分类：就化学键的形成而言，缩合反应包括碳－碳键和碳－杂键的形成反应。

二、缩合反应的重要性缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一。

广泛地用于生产香料、医药、农药、染料等化工产品中。

如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：EtoNaH+CH 32H 5CH 3CCH 22H 5C 2H 5OHO O O1)2)+2镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成：CH 3CH 2CHO3CH 3CH 2CH=C-CHO240℃，15min(89%)第二节 羟醛缩合★醛或酮在一定条件下可发生缩合反应。

缩合反应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩合，称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子间的缩合，称为交叉缩合。

★一、羟醛缩合H3C HOCH 3CHOH C H 2C OHCH 3CHH C OHC 提供羰基 提供活泼α－H β－羟基醛 α、β－不饱和醛 含有活泼α－H 的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成β－羟基醛（酮），再脱水发生消除反应便成α、β－不饱和醛或酮。

该类型的反应称为羟醛缩合反应。

它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型。

1．醛醛缩合反应醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类。

醛醛缩合后可得到β－羟基醛，β－羟基醛经脱水后得到α、β－不饱和醛。

★（1）醛的自身缩合反应醛的自身缩合是指在碱的催化下，两分于相同的含α－H 的醛发生自身缩合反应，得到β－羟基醛，经脱水后最终得到α、β－不饱和醛的反应。

在碱的催化下，乙醛的自身缩合反应式如下式所示：CH 3CHOCH 3CHCH 2CHOOHCH 3CH=CHCHOCH 3CH=CHCHOCH 3CH 2CH 2CHOCH3CH 2CH 2CH 2OHCH 3CH=CHCH 2OH其反应历程为亲核取代反应。

醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍。

（2） 不同醛之间的交叉缩合反应★A ．不含α－H 的醛与含α－H 间醛的交叉缩合不含α－H 的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等。

CHOCH 3CHOCH3CHCH 2CHOOHC6H 5CHCH 2CHOOHC 6H 5CH=CHO香料肉桂醛含α－H 的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的α－H 被甲基取代，此反应称为羟甲基化反应。

反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢钠、叔胺等。

HCHO CH 3CH 2CH 2CHOK CO CH 3CH 2CCH 2OHCH 2OHCHO+2(90%)多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗（Cannizzaro ）反应（亦称歧化反应），因此甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro 反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物。

如：HCHO CH 3CH 2C2OHCH 2OHCHO HCOOH CH 3CH 2C CH 2OHCH 2OHCH 2OH +++B ．含α－H 的醛的交叉缩合交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义。

应尽量避免此情况的发生。

CH 3CHCHCHO OH CH 3-HOHCH 3CH=CCHOCH 3CH 3CHOCH 3CH 2CHOCH 3CH 2CHOCH 3CHOCH 3CH 2CHCH 2CHO OHCH 3CH 2CH=CHCHOCH 3CHOCH 3CHOCH 3CHCH 2CHO OHCH 3CH=CHCHO CH 3CH 2CHOCH 3CH 2CHO CH 3CH 2CHCHCHOOHCH 3CH 3CH 2CH=CCHOCH32．酮酮缩合反应酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。

通过酮酮的缩合反应可得到β－羟基酮类化合物，β－羟基酮经脱水后可得到α、β－不饱和酮。

★（1） 酮的自身缩合反应：是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到β－羟基酮再脱水后得α、β－不饱和酮的反应。

以丙酮的自缩合反应为例：CH 3COCH 3CH 3COCH 3CH 3-C-CH 2-C-CH 3OCH 3OHO OHOHOHO-HOO（2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似。

3．醛酮缩合反应O 2NCHO C 6H 5COCHO 2NCHCHCOC 6H 5+(99%)HCHO CH 3COCH 3NaOH H 2C CH COCH 3OH H2H 2CCHCOCH 3+稀（45%）二、胺甲基化合反应1．胺甲基化反应含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用下进行脱水缩合，生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应，也称曼尼希（Mannich ）反应，其产物常称Mannich 碱或Mannich 盐。

反应如下：R'CH 2R 2NHR 2NCH 2CHCR''OOO++2．反应主要影响因素（1） 含活泼α－H 的化合物常用酮类用于胺甲基化反应。

这些化合物分子中若仅有一个活泼α－H ，则产品比较单纯；若有两个或多个活泼α－H 时，在一定条件下，这些活泼α－H 可以逐步被氨甲基所替代。

如甲基酮在甲醛和氨（胺）过量时，易发生如下反应。

RCCH 3HCHO 42CH 2NH 2ClH HCHO NH 4ClRCCH(CH 2NH 2)2H HCHO 42NH 2)3ClH O OOO.2.3.（2） 胺类化合物一般使用碱性较强的脂肪仲胺。

（3） 酸度胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性（pH=3～7）条件下进行。

通常采用盐酸。

酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用。

不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大。

如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼α－H 化合物过量时，生成的Mannich 盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的Mannich 盐。

NH 3ClH RCCH 3ORCCH 2CH 2NH 2OClH 2CH 2)2NH OClH 2CH 2)3N OClH RCCH 3O 3O....因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件。

3．Mannich 碱的反应胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多C －氨甲基化产物，并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。

Mannich 碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应。

例如药物利尿酸的合成：ClCl2COOH O CCH 2CH 2CH 3Cl Cl2COOHO C CHCH 2CH 3CH 2N(CH 3)2ClH 3ClClOCH 2COOHO CC CH 2CH 3CH 2.(54%)Mannich 碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。

如维生素K 的中间体2－甲基萘醌的制备。

OH HCHO 32OHCH 2N(CH 3)2CH 3CH 3OO（42%）(75%)Mannich 碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应。

如植物生长素β－吲哚乙酸的制备。

NHCH 2N(CH 3)2N HCH 2CN N HCH 2COOH (70%)第三节 醛酮与羧酸及其衍生物的缩合★一、珀金反应1．珀金反应及反应历程芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成β－芳丙烯酸类化合物的反应称为珀金（Perkin ）反应。

如糠醛与醋酐缩合，得呋喃丙烯酸。

OCHOCH 3C OO CO CH 3OC H 2OHC O O O CCH 3OCH CHOO OCCH 3C 3OCH CHCO OHCH 3COOH2．反应主要影响因素⎪⎩⎪⎨⎧和无水条件下进行的温度、较长反应时间反应需在对反应有利芳环上连有吸电子基时钾盐催化剂：常用无水羧酸℃200~1503．珀金反应的应用可用于制备β－芳丙烯酸类化合物。

如胆囊造影剂碘番酸（Iopanic Acid ） 中间体制备。

NOCO HH 3CC H 2HCHCO OCO CH 2CH 2CH 3OHNO 2OHCHCH C 2H 5COOCO C 3H 7H 3OCH NO 2C C 2H 5COOHCH 3CH2CH 2C OHO★ 二、诺文葛耳－多布纳缩合1．诺文葛耳－多布纳反应及其反应条件活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后形成α，β—不饱和羰基化合物的反应，称为诺文葛耳－多布纳（Knoevenagel －Doebner ）反应。

反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反应物也可不用催化剂。

CHO C HHCOOH COOHOHC H OHCHCOOHCOOH- H-OHCHC COOHCOOHCHCHCOOHCHOCOCH 3CH 2(COOEt)2CH=CH(COOEt)2COCH 3CH=CHCOOHCOCH 3反应时，可用苯、甲苯等有机溶剂来共沸脱水促使反应进行完全，同时又可防止含活泼亚甲基的酯类等化合物水解。

诺文葛耳－多布纳缩合中，其中活泼亚甲基化合物中所含吸电子基团的吸电子能力越强，反应活性越高。

位阻小的酮 （如丙酮、甲乙酮、脂环酮等）与活性较高的活泼亚甲基化合物（如丙二腈、氰乙酸、脂肪硝化合物等）可顺利进行诺文葛耳－多布纳缩合，收率也较高。

如：CH 3COCH 3CH 2(CN)2222(CH 3)2C(CN)2+(92%)2. 诺文葛耳－多布纳反应的应用主要用于制备α、β－不饱和酸及其衍生物、α、β－不饱和腈和硝基化合物等。

其构型一般为E 型。

思考：防腐防霉剂山梨酸的合成方法。

三、达曾斯缩合1．达曾斯反应及其反应条件醛或酮与α－卤代酸酯在强碱催化剂作用下缩合，生成α、β－环氧酸酯（缩水甘油酸酯）的反应称为达曾斯（Darzens ）缩合反应。

如：CH 2NO 2PhCHO ClCH 2NO PhCH CH O+(94%)达曾斯缩合反应常用的强碱性催化剂有醇钠、氨基钠、叔丁醇钾等。

反应需在无水条件下进行，反应温度也不高。

2．达曾斯反应的应用达曾斯缩合反应的主要意义还在于其缩合产物经水解、脱羧等反应，可以转化成比原反应物醛或酮至少多一个碳原子的醛或酮。

通常是将α、β－环氧酸酯用碱水解后，继续加热脱羧；也可以将碱水解物用酸中和，然后加热脱羧制得醛或酮。

如维生素A （Retinol ）中间体十四碳醛制备。