乳腺癌术后辅助化疗的进展肿瘤中心关萌近年来, 乳腺癌术后辅助化疗的发展, 使乳腺癌的疗效得到了显著提高。
乳腺癌术后辅助化从20 世纪60 年代初开始应用于临床, 常用方案为CMF、CAF 等。
进入90 年代, 以紫杉类为主的化疗方案已逐步应用于术后辅助治疗, 如紫杉醇, 多西紫杉醇。
21 世纪以来, 抗Her- 2 的单克隆抗体herceptin 也逐步用于临床作为乳腺癌辅助治疗。
1．经典的CMF 方案CMF 方案是最早用于术后辅助治疗的联合化疗方案。
2005 年Bonadonna 等[1]对乳腺癌患者术后采用CMF 辅助化疗30 年的随诊结果进行了总结: 相对复发风险降低34%, 死亡下降22%; 1周期的结果并不比6 周期优越; 此外, 能影响结果的因素是腋下淋巴结的数目, 淋巴结阳性超过3 个的患者复发风险和死亡率均较高[2]。
2 含蒽环类药物方案以蒽环类药物为主的化疗常用方案有AC(ADM+CTX) 、CAF (CTX+ADM+5- FU) 以及CEF (CTX+EPI+5- FU) 等。
NSABPB—15 [3] (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project.B—15) 试验发现4 周期AC方案的疗效与6 周期CMF 方案的疗效相等, AC 方案与CMF 方案的无瘤生存率分别为62%及63%,总生存率分别为83%及82%。
EBCTCG[4] 进行的一项包含194 个临床试验的分析发现, 无论淋巴结状况、肿瘤特征、雌激素受体( ER) 状况以及是否给TAM治疗, 以蒽环类为基础的化疗方案( FAC/FEC) 与CMF 方案比较, 1 年内死亡率减少分别为38%( 年龄<50 岁) 和20%( 年龄50～69 岁) , P<0.00001.NCICCTG-MA5 [5] (National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group) 试验对710 例腋淋巴结阳性乳腺癌患者术后化疗随机分为CEF 和CMF两组, 随访10 年结果, CEF 组和CMF 组10 年RFS分别为52%和45%( P=0.007) , 10 年OS 分别为62%和58%( P=0.085) 。
3 含紫杉类药物方案近年来, 紫杉醇和多西紫杉醇广泛应用于乳腺癌的术后治疗研究。
国际多中心研究CALGB9344〔6〕(Cancer and Leukemia Group B 9344) 试验对淋巴结阳性患者先以AC 方案化疔4 周期, 然后分两组, 一组加4 个周期紫杉醇, 另一组则不用紫杉醇。
随访5年的结果, 在AC 方案的基础上, 加用紫杉醇能使复发率和死亡率分别降低17%与18%。
NSABP B- 28[7]试验对3060 例淋巴结阳性患者随机分为4 周期AC 或4 周期AC 加4 周期紫杉醇, 如受体阳性者再加用TAM 5年。
加用紫杉醇组无复发危险性下降17%( P=0.006) ; AC 加PTX 组和单用AC 组5年DFS 分别为76%+ /- 2%和72%+ /-2%。
5 年OS 差异无统计学意义( P=0.46) ,两组均为85%±2%。
BCIRG 001 [8] (Breast CancerInternational ResearchGroup 001) 比较了TAC( 75mg/m2、50mg/m2、500mg/m2) 与FAC( 500mg/m2、50mg/m2、500mg/m2)方案治疗1491 例淋巴结阳性乳腺癌的疗效。
其中745 例随机分入TAC 组, 746 例分入FAC 组, 对受体阳性患者化疗后口服TAM5 年。
中位随防55 个月的结果, 其中, TAC 组与FAC 组DFS 分别为75%与68% ( P=0.001) ; 而OS 分别为87% 与81% ( P =0.008) 。
这些结果表明, 与FAC 方案相比, 含有紫杉醇的TAC 方案能显著提高DFS 和OS, 这一方案有可能成为淋巴结阳性的早期乳腺癌患者的最有效的辅助化疗方案之一。
Smith〔9〕报道了一个法国研究组应用6 周期FEC( EPI 100mg/m2) 或3 周期FEC 加3周期多西紫杉醇100mg/m2, 加用多西紫杉醇组疗效高于FEC 组, 5 年DFS 分别为78.3%与73.2%( P=0.012) ; 而OS 分别为90.7%与86.7%( P=0.014) 。
目前一般认为, 对ER 阴性等高危患者, 可以考虑在辅助治疗中使用含紫杉醇的联合化疗方案。
4. 高龄患者的辅助化疗Du 等〔10〕2005 年报道了乳腺癌术后淋巴结阳性的老年妇女辅助化疗的疗效。
本研究共入组5464 例患者, 均为乳腺癌术后淋巴结阳性且年龄大于或等于65 岁患者, 研究结果: 化疗组和非化疗组除了年龄和激素受体两个因素以外, 其他因素对患者的生存期没有统计学差异, 65～69 岁接受辅助化疗的患者死亡率明显低于对照组。
结果显示: 乳腺癌术后淋巴结阳性且年龄在65～69 岁的患者接受辅助化疗后生存率提高, 而年龄大于或等于70 岁的患者, 接受辅助化疗对生存期没有改善。
5. 展望20 多年来的前瞻性随机临床研究表明, 乳癌术后辅助化疗能明显延长病人的DFS 和OS, 其有效性已被广泛接受。
对于淋巴结阳性的乳腺癌病人术后给予辅助化疗已经无可争议; 对腋淋巴结阴性的病人, 是否行辅助治疗应根据预后指标判断。
目前有关乳腺癌辅助化疗的研究仍在不断深入, 除了新药物、新方案的试验外, 更着重于根据现有资料对乳腺癌的危险度( 复发和死亡) 进行准确评估和分类,从而选择最佳的乳腺癌治疗策略; 同时有关靶向治疗药Herceptin 在乳腺癌辅助治疗中的研究, 包括NASBPB-31、NCCTG N9831、BICRG006 BIG01-01 等尚在进行中。
总之,辅助化疗已成为乳腺癌综合治疗的重要一环, 随着对乳腺癌生物学特点的进一步认识, 促使综合治疗的不断优化, 必将会使更多的乳腺癌病人受益, 提高早期乳腺癌的治愈率。
参考文献1 Bonadonna G,Moliterni A,Zambetti M,et al. 30 years' follow upof randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study[J]. BMJ, 2005, 330(7485): 217～2202 孙燕.乳腺癌综合治疗的进展[J].临床肿瘤学现状,2005,2(1):2～33 Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et al. Two months of doxorubicin- cyclophosphamide with and without interval reinductiontherapy compared with 6 months of cyclophosphamide,methotrexate, and fluorouracil in positive - node breast cancer patients with tamoxifen - nonresponsive tumors: results from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B- 15 [J]. JClin Oncol, 1990, 8(9): 1483～14964 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breastcancer on recurrence and 15 - year survival: an overview of the randomised trials[J]. Lancet, 2005, 365(9472):1687～17175 Levine MN, Pritchard KI, Bramwell VH, et al. Randomized trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node- positive breast cancer: update ofNational Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group TrialMA5[J]. J Clin Oncol, 2005, 23(22): 5166～51706 Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al. Improved outcomesfrom adding sequential Paclitaxel but not from escalating Doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patientswith node- positive primary breast cancer [J]. J Clin Oncol, 2003,21(6): 976～9837 Mamounas EP, Bryant J, Lembersky B, et al. Paclitaxel after doxorubicinplus cyclophosphamide as adjuvant chemotherapy fornode- positive breast cancer: results from NSABP B- 28 [J]. J Clin Oncol, 2005, 23(16): 3686～36968 Martin M, Pienkowski T, Mackey J, et al. Adjuvant docetaxel for node- positive breast cancer [J]. N Engl J Med, 2005, 352 (22): 2302～23139 Smith I. Adjuvant treatment for early breast cancer[J]. Ann Oncol, 2005, 16(Suppl 2): 182～18710. Du XL, Jones DV, Zhang D. Effectiveness of adjuvant chemotherapy for node- positive operable breast cancer in older women[J]. JGerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60(9): 1137～1144.。