素、克拉维酸、硫霉素、单环β-内酰胺等一系列 具有不同于青霉素和头孢菌素母核的新型β-内酰 胺抗生素。
三、临床应用的主要β-内酰胺抗生素

临床应用的β-内酰胺抗生素分为青霉素、头孢菌素
和新型β-内酰胺三类，它们绝大多数都是由天然
β-内酰胺抗生素半合成得到的。

苄青霉素（G）和苯氧甲基青霉素（V）是仅有的直 接用于临床的天然内酰胺抗生素。它们对革兰阳性 细菌有很强的抗菌活性。 目前在临床上应用半合成青霉素的主要有阿莫西林 (羟氨苄青霉素)、替卡西林、甲氧西林、氯唑西林
盐则可提高其稳定性。
②固体状态的青霉素钾盐类其稳定性质随质量的提 高而增加，由于醋酸钾有强烈的吸湿性，所以成
品中需将残留的醋酸钾除尽，否则会吸潮变质影
响有效期。
③青霉素在水溶液里很快地分解或异构化，因此应
尽量缩短在水中的存放时间，特别由于温度、酸 性、碱性的影响。一般青霉素水溶液在15℃以下 和pH值5-7范围内较稳定。一些缓冲液，如磷酸 盐和柠檬酸盐对青霉素有稳定作用。
低温保存备用。
(2) 生产种子的制备：

以每吨培养基不少于200亿孢子的接种量，接种到
以葡萄糖、乳糖和玉米浆等为培养基的一级种子罐
内 ， 于 25℃ 培 养 40h 左 右 ， 控 制 通 气 量 为 1:3m3/(m3· min)，搅拌转速为300-350r/min。

一级种子长好后，按10％接种量移种到以葡萄糖、 玉米浆等为培养基的二级种子罐内，于25℃培养10-
二、作用及应用范围
青霉素对大多数革兰阳性细菌，部分革兰阴性
细菌，各种螺旋体及部分放线菌有较强抗菌作
用。临床上主要用于链球菌所致的扁桃体炎、
丹毒、猩红热、细菌性心内膜炎；肺炎球菌所
致的大叶肺炎；敏感金黄色葡萄球菌所致的败 血症、脑膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎、脓疮、 淋病、梅毒、炭疽病以及各种脓肿等。
一、天然存在的青霉素 青霉素是一族抗生素的总称，当发酵培 养基中不加侧链前体时，会产生N-酰基取 代的青霉素混合物，它们合称为青霉素族 抗菌素。它们的共同结构式如下：
天然青霉素的结构
表5-1 各种天然青霉素的结构与命名
侧链R
HO-C6H4-CH2C6H5-CH2CH3-CH2-CH=CH-CHCH3-(CH2)3-CH2-
小空泡；
⑤ V期: 脂肪粒消失，形成大空泡；
⑥ Ⅵ期:细胞内看不到颗粒，并有个别自溶细胞出
现。
上述六个生长期中I-Ⅳ期是年轻的菌丝，一般不合
成青霉素或合成的青霉素较少，适于作发酵罐的种 子；Ⅳ-V期合成青霉素的能力最强。
青霉素发酵开始时青霉素产量低，这与菌丝发
育阶段并无关系。年轻菌丝之所以无合成青霉
对于分批发酵来说，这一过程又分为菌体
生长和产物合成两个阶段。前一阶段是菌 丝的快速生长。进入生产阶段的必要条件 是降低菌丝生长速度，这可以通过限制糖 的供给来实现。
发酵工艺控制





温度控制：前期（60h前） 25-26°C，后期23 °C pH控制：一般为6.4-6.6，加酸加碱及加葡萄糖控制 通气：一般为1：0.8VVM 搅拌：要求发酵液中溶解氧量不低于30%。 泡沫与消沫：少量多次加入消沫剂，在发酵前期不宜多用 加糖控制：根据残糖量与发酵过程中的pH来控制，也可根 据排气中CO2与O2量来控制,一般控制在0.6% 补氮：发酵液氨氮控制在0.01-0.05% 加前体：残余苯乙酰胺浓度控制在0.05-0.08% 装料系数：80% 发酵时间：180-240h
1、发酵生产工艺流程
青霉素生产工艺 青霉素生产菌种：经选育后的产黄青霉菌株。 孢子制备：为了获得丰富的高质量的孢子。 产黄青霉 活化 斜面母瓶 25 ℃，6~7d 大米/小米孢子培养基
（休眠孢子） 25 ℃，6~7d 孢子培养 接种，孢子培养
米孢子
种子制备：目的是使孢子发芽、繁殖以获得足够的菌丝。 米孢子 一级种子罐 25 ℃，1：2 VVM 二级种子罐
素能力，主要由于以葡萄糖为碳源的培养基中
存在着抑制青霉素合成酶形成的物质，而当青
霉素合成酶已经形成后，葡萄糖及其代谢产物
对青霉素的合成则不起抑制作用。如将以乳糖
为碳源的培养基中培养的菌丝，移种在以葡萄 糖为碳源的培养基中就能保持高的产量。
2．菌种的培养

种子培养阶段以产生丰富的孢子(斜面和米孢子培

等。

典型的天然头孢菌素为头孢菌素C和7α-甲氧头孢 菌素C(头霉素C)。它们都具有广谱抗细菌作用，
且对青霉素酶稳定；后者还能耐受头孢菌素酶。

由于天然物的抗菌活性不高，或抗菌谱不够理想，
故临床上应用的都是它们的半合成衍生物，如头
孢力行、头孢克洛、头孢唑啉、头孢西丁、头孢
他啶等。
第二节 青霉素
养)或大量健壮菌丝体(种子罐培养)为主要目的。

在培养基中应加入丰富易代谢的碳源(如葡萄糖)、
氮源(如玉米浆)、缓冲pH值的碳酸钙以及生长所
必需的无机盐，并保持最适生长温度25-26℃和充 分的通气搅拌，使菌体量倍增达到对数生长期， 此期要严格控制培养条件及原材料质量以保持种 子质量的稳定性。
二、青霉素的发酵生产
学名
对羟基苄青霉素 苄青霉素 戊烯[2]青霉素 戊青霉素
俗名
青霉素X 青霉素G 青霉素F 青霉素二氢F
CH3-(CH2)5-CH2CH2=CH-CH2-S-CH2C6H5O-CH2-
庚青霉素 丙烯巯甲基青霉素
苯氧甲基青霉素
青霉素K 青霉素O
青霉素V
目前，已知的天然青霉素(即通过发酵而
产生的青霉素)有8种，见表5－1，其中以 青霉素G疗效最好，应用最为广泛。
对称碳原子，故具有旋光性。

分ห้องสมุดไป่ตู้中的羧基有相当强度的酸性，能和一些无机
或有机碱形成盐。其盐易溶于极性溶剂，特别是
水中。当以游离酸形式存在时，易溶于有机溶剂。 据此性质可用溶剂法提取此类抗生素。
3、化学性质

β-内酰胺类抗生素通常很活泼，它们的 化学性质大都和β-内酰胺环有关，很易 被亲核试剂和亲电试剂作用，使内酰胺环 打开而失去活性。与青霉素相比头孢菌素 较不易发生开环反应，如醇能很快和青霉 素的β-内酰胺环起作用，但头孢菌素较 稳定。

1、菌体的生长发育

青霉菌在固体培养基上开始生长时，孢子先膨胀，
长出芽管并急速伸长，形成隔膜，繁殖成菌丝，
产生复杂的分枝，交织为网状而成菌落。

菌落一般都是圆形的，其边缘或整齐、或呈锯齿
状、或呈扇形。在发育过程中，气生菌丝形成大 梗和小梗，于小梗上着生分生孢子，排列成链状， 整个形状似毛笔，称为青霉穗。
1、结构特性
β-内酰胺类抗生素包括青霉素、头孢菌
素、头霉素、硫霉素、克拉维酸、单环β
内酰胺类等，其中仅前两者广泛用于临床，
故仅讨论青霉素和头孢菌素。它们的结构
如下。
青霉素G的化学结构
头孢菌素C的化学结构
2、物理性质

多数是白色或黄色无定形或结晶性固体。通常熔
点不明显，温度升高时分解。结构中含有三个不

证明它的代谢产物具有广谱抗细菌作用。

1958年青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和1960
年头孢菌素C母核7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的发
现，使青霉素和头孢菌素的侧链改造成为可能，
随之许多具有不同特色的半合成青霉素和半合成
头孢菌素不断涌现并应用于临床。

在发现头孢菌素20多年之后，又先后发现了头霉
产黄青霉在液体深层培养中菌丝可发育为两种形态，
即球状菌和丝状菌。在整个发酵培养过程中，产黄
青霉的生长发育可分为6个阶段： ① I期:分生孢子发芽，形成小芽管，原生质未 分化； ② Ⅱ期：菌丝繁殖，原生质嗜碱性很强，有类
脂肪小颗粒；
③ Ⅲ期：原生质嗜碱性仍很强，形成脂肪粒，
积累贮藏物；
④ Ⅳ期: 原生质嗜碱性很弱，脂肪粒减少，形成中、
二、发展概况

在1929年，由于英国的Fleming发现了青霉菌的分
泌物可抑制葡萄球菌生长 。

1940年，Florey和Chain等分别自青霉菌发酵液中
提取得到青霉素结晶，并证明其能够控制严重的 革兰阳性细菌感染而对机体没有毒性，使其在临 床上开始广泛应用。 1945年，意大利的Brotzu发现一株顶头孢霉，并
如不特别注明，通常所谓的青霉素即指苄
青霉素。在医疗上应用的有青霉素G钠盐、 钾盐、普鲁卡因盐和二苄基乙二胺盐(即 长交青霉素或苄星青霉素)等。
二、青霉素的理化性质
1．溶解度
青霉素本身是一种游离酸，能与碱金属或碱土
金属及有机氨类结合成盐类。青霉素游离酸易
溶于醇类、酮类、醚类和酯类，但在水溶液中
溶解度很小；青霉素钾盐、钠盐则易溶于水和
青霉素的毒性低微，但最易引起过敏反应。
常见的过敏反应有过敏性休克、血清病型
反应、各器官及各组织的过敏反应等。特
别是过敏性休克反应，如不及时抢救，危
及生命。因此，凡应用青霉素药物都必须 先做皮试，皮试阳性者禁用。
第三节 青霉素的发酵
(一)青霉素生产菌种

最早发现产生青霉素的原始菌种是点青霉 (Penicillium notatum)，只能产生2U/mL青霉素， 后来找到适合深层培养的产黄青霉菌 (P.chrysogenum)，生产能力120U/mL。持续的 菌株改良，结合发酵工艺的改进，使当今世界青 霉素工业发酵水平已达85000U/mL以上。 目前青霉素生产菌种有形成绿色孢子和黄色孢子 的两种产黄青霉菌株。
甲醇，微溶于乙醇、丙醇、丙酮、乙醚、氯仿，
在醋酸丁酯或戊酯中难溶或不溶。
2. 吸湿性