欧盟与WHO无菌药品要求比较
一、章节对照表
二、灭菌方式比较
三、欧盟与WHO无菌药品文本的对比
1、微粒表述方式不同
1)欧盟以≥0.5μm及>5.0μm；
2)WHO则是0.5-5.0μm和>5.0μm二种规格，（DH：由于大的微粒很少，实际
测试数据可能二者可能一样）。

2、微生物控制限度不同
1)欧盟对A区微生物控制（空气沉降菌及浮游菌、表面、手套）均为不得
检出（小于一个菌）；（DH：欧盟与FDA一样，比WHO严格）。

2)WHO则为 3个菌，B、C、D级别区控制指标与欧盟完全相同。

3、监控要求不同
1)欧盟第3条洁净级别划分表的说明中提到：应对A级区的空气粒子进行
连续测定，并建议对B级区也连续进行测定…。

修订版第5条提到：…
除有充分理由以外，例如活病毒疫苗的灌装，A区的微粒应连续监控或
频繁取样。

建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。

这
类体系通常需要独立的粒子计数仪；或有一个粒子计数器，这个计数器
通过一个多接口的管子，与数个连续的取样点相接。

如使用远程监控系
统，管子的长度及任何管的弯曲半径均应验证。

A区监控的频率应足以
保证检出所有的干扰及偶发事件，一旦发生偏离正常情况时，即能启动
报警系统（DH：基本均是连续取样的要求，如不是连续，如何能检出干扰？）
欧盟第93条要求：容器的密封应采用经验证的方法。

熔封性容器，如玻
璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。

应根据适当的方法对其它容
器的样品进行密封完好性检查。

半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧
盖应始终处在A级的保护之下。

无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚不是一个完整的密封系统。

因此，应
在A级保护下直到轧盖完成。

2)WHO无连续测试要求；无菌灌装小瓶的轧盖，无百级保护的要求。

4、对D区的要求
1)欧盟附表说明(f)中提到：须根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求
和限度。

2)WHO及欧盟对动态微粒均不作规定。

5、换气次数
1)欧盟第3条表下说明提到：为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次
数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。

空调净化系统应
当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。

（DH：没有要求D区安装高效过滤器，现国内基本都是高效）。

2)WHO GMP 在4.1的说明中，提到：为了达到B、C、D级区的要求，换
气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。

每一
洁净室换气次数不低于20次/时，通常应使用合适的高效过滤器并有良
好的气流方式。

6、温湿度控制
1)欧盟第9条提到：温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，
这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。

（DH：洁净区不规定温、湿指
标，第50条内容与WHO相同。

）
2)WHO则在4.20提到：洁净区内环境的温湿度不应使穿洁净服的操作人
员感到不适。

7、注射用水
1)欧盟35条提到；…注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生
长，例如，在70℃以上保持循环。

第44条.提到：水源、水处理设施及
水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素，
但没有提到中间物料。

（DH：没有冷循环的提法，当然也不排除）
2)WHO 10.6条中提到：…注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止
微生物生长，如在70℃以上或4℃以下连续循环。

2.3条提到：…应对注
射剂的WFI及中间物料的细菌内毒素水平进行监控。

（DH：这是防污染方
式的示例，不是强制要求）
8、气体灭菌方法
1)欧盟灭菌法中只提到环氧乙烷。

2)WHO在6.15中提到：多种气体和熏蒸剂都可用于灭菌（例如环氧乙烷、
汽化过氧化氢）。

（DH：过氧化氢是指南中首次出现的新方法。

我国滴眼剂用臭
氧消毒，情况在些类似WHO的提法，当然这要验证）。

9、培养基模拟试验
1)欧盟的标准现与FDA 2004年9月的标准相一致，第47条提到：…每一工
艺的培养基模拟试验通常每班每年进行2次。

培养基灌装容器的数量应足
以保证评价的有效性。

对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量
应至少等于产品的批次量。

培养基模拟试验的目标是不长菌，应按以下
建议对无菌工艺进行评估：
i 灌封数低于5000时，不得检出污染。

ii 灌封数在5000至10000时：
--当有1瓶污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验
--当有2瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证iii 灌封数超过10000时：
--当有1瓶污染时，需进行调查
--当有2瓶污染时，需进行调查，并应在调查后进行再验证对失败进行全面调查的内容，应包括上一次培养基灌装试验合格后，所
有生产批中可能影响产品无菌的因素（邓：现欧盟与FDA完全一致，要求比
WHO严格一些。

但WHO的要求，总体上与欧盟是一致的。

）。

2)WHO GMP 第42条：--培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但可信度
为95％时，污染率应小于0.1%。

企业应建立警戒限度及纠偏限度标准。

发生任何污染时，均应进行调查。

10、生物负荷测试
1)欧盟在第57条提到：应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标
准，此标准与所采用灭菌方法的功效相关。

无论是无菌灌装产品还是最
终灭菌产品，均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。

采用过度杀灭程
序的最终灭菌产品，灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。

对
实施参数放行的产品而言，应将此试验视作中间控制并须每批检查。

…。

2)WHO 在4.26条也有相类似的要求，但没有作为中间控制来处理。

11、隔离操作技术吹/灌/封
1)欧盟有二节内容是WHO中没有的。

隔离操作技术：…隔离操作器所处
环境的级别取决于它们的设计及其应用。

无菌操作的隔离操作器所处环
境的级别至少应为D级；在吹-灌-封技术一节中提到：…该设备可以安
装在洁净度至少为C级的环境中。

在静态条件下，此环境微粒和微生物
均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。

用于生产
最终灭菌产品的吹/灌/封设备至少应安装在D级环境中（DH：现国内企业
已有多家采用隔离操作器，用于无菌检查；另杭州眼力健及正在研制的粉液包装，属类似工艺，因此，这二节的内容可收载入我国的标准中）
2)WHO 无此内容。

12、参数放行
1)欧盟稿中二次提到参数放行。

2)WHO 无参数放行的提法。

四、小结
1)二个文件的章节对应，欧盟多了二小节隔离操作技术吹/灌/封，这二个小
节是我国目前制药行业可采用的标准。

2)随着参数放行的实施，有关生物负荷测试要求可明确写入文件中。

3)对可最终灭菌产品而言，执行WHO标准最大的难点是生产环境的动态
监控，涉及的问题是HV AC的改造；
4)欧盟的连续监控及控制限度比WHO严格，除微粒连续监控的要求外，
欧盟新版要求冻干产品从半压塞至轧盖，均应有局部百级保护，这一原
则也适用于无菌分装。

我国有不少企业连无菌万级的设置都没有，压盖
在十万级是比较常见的做法，执行欧盟标准，不仅HV AC要改造，要增
加B区的设置，还要考虑厂房轧盖的保护问题。

新标准也不得不考虑欧
盟的合理要求，否则WHO标准一变，企业需又得重新改造一次。

具有
前瞻性的标准，才能使二次改造“合二为一”。

执行WHO的标准，当然
执行欧盟标准要轻松些，但对我国采用无菌制造工艺企业而言，执行
WHO的标准也存在很多困难。

5)草案编写总体思路：综合二个文件，基本采用欧盟文件的编写次序+
WHO的控制标准+ 适当的余地，使标准具有一定的前瞻性。

2006-12-11。