规格翻倍的片剂片重是否翻倍？ 规格不成倍的片剂片重是否相等？ 原研药采用湿法制粒还是直接压片工艺？
化学药品制剂制备
初始处方的形成
充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的 研发思路。 1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求） 2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确 定） 3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主 药不相容的辅料。 4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。 5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣） （暂不能确定的可以通过实验进一步确定）
BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少 100,000制剂单位。
工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的 批次，批量由设备和市场确定。
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固体制剂研发至上市的几个阶段
实验室处方工艺研究
－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定 处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。
★ 工艺评估结果应较易实现中试放大
干法制粒
优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密 度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性 物料，较容易放大，成本较低。
缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。
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不同工艺的特点
直接压片： 优点：工艺简单，成本最低。 缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度
要求严格。 注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅
拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片 工艺将是一个趋势。
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初始稳定性研究
目的： 1. 得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。 2. 筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。
常用备选包装材料有： ★ PVC/Al ★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al ★Al/Al ★HDPE Bottle
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处方与工艺发展
处方工艺的评价方法：
处方工艺应能控制有关物质的增长
--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。
具有可生产性
--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证 产品质量的前提下处方工艺应简单有效。
具有良好的片剂含量均匀度
--质量均一的保证
化学药研究
Lab Stage
化学药品制剂制备
几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。
工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。
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不同工艺的特点
湿法制粒：
优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性， 粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相 对较低等。
缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需 要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化 的可能性加大。
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不同工艺的特点
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第二部分 PartⅡ
工艺放大研究
Scale-up
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中试工艺放大研究的实施条件
★ 实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）
--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片） --溶出曲线与原研药有较好的匹配 --初步稳定性数据证实产品杂质得到控制 --影响产品质量的关键因素已经探明
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资料查阅
API信息 • 外形，堆密度，可压缩性，粒度 • 晶型 • 盐型 • 溶解性（不同PH，不同溶剂是） • 吸湿性 • 降解特性及降解途径 • 贮存条件
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原研药分析
片重、硬度、脆碎度、崩解时限
尺寸、颜色
溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响） 有关物质
★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）
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资料查阅
原研药说明书信息 ★ 了解原研药规格、确定仿制药规格。 ★ 了解API性状和溶解性。 ★ 了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制
药辅料和工艺的选择提供参考。 ★ 了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为
仿制药研发提供参考。 ★ 了解药物生物学性质。 ★ 其它信息。
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处方与工艺发展
处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
片剂硬度对溶出曲线的影响
--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）
API粒度对溶出曲线的影响
--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量
中试工艺放大研究
－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合 性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方 工艺。
中试临床样品生产
－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全 过程符合GMP要求。
工艺验证与上市
－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出 符合预定质量标准和质量特性的产品。
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2020/11/12
化学药品制剂制备
主要内容Main Content
第一部分：实验室研究 Lab Stage 第二部分：工艺放大研究 Scale-up 第三部分：工艺验证 Process Validation 第四部分：FDA检查 FDA lnspection 第五部分：清洗监测和研发报告cleaning monitot＆Development Report
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固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究
--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。
★ 原研药的获取与分析 ★ 撰写综述报告 ★原辅料相容性研究 ★处方工艺研究与发展 ★溶出曲线和有关物质的研究 ★其它影响质量关键因素的研究
--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。