乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯及其类似物的合成与应用张彦;郑土才;许响生;陈慧玲【摘要】介绍了乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯及其类似物的特性,叙述了其合成方法,以及他们在有机合成特别是杂环化合物如异噁唑、吡唑、嘧啶、香豆素等合成中的应用,并对其应用前景进行了展望.建议加强反应活性研究,如环合时如何使用不同的反应条件,使乙酰基或酯基优先参与环合,或与不对称化合物环合时使用不同条件,以得到不同的环合产物.【期刊名称】《化工生产与技术》【年(卷),期】2011(018)002【总页数】4页(P26-28,32)【关键词】乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯;异噁唑;吡唑;嘧啶;杂环合成【作者】张彦;郑土才;许响生;陈慧玲【作者单位】浙江工业大学化学工程与材料学院,杭州,310014;衢州学院化学与制药工程系,浙江衢州,324000;衢州学院化学与制药工程系,浙江衢州,324000;浙江工业大学化学工程与材料学院,杭州,310014;衢州学院化学与制药工程系,浙江衢州,324000【正文语种】中文【中图分类】TQ225.24+1乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(1)，又名乙氧甲叉乙酰乙酸乙酯，英文名ethyl ethyoxymethyleneacetoacetate，分子式C2H5OCH=C(COCH3)(COOC2H5)，是一种相当于1个酮基、1个酯基和1个醛基接在同一个碳原子上的多功能化合物，在有机合成转化中表现出醛、酮和酯的性质。

由于其酮基、酯基与醛基均相互在β位，因此使它们成为构筑杂环化合物特别有效的1,3-二羰基化合物，以其为原料可以合成吡唑、嘧啶、异噁唑、香豆素等多种杂环化合物，具有重要的应用价值。

但国内外目前对其合成和应用的报道很少。

1的类似物有乙氧亚甲基乙酰乙酸甲酯 (2)、甲氧亚甲基乙酰乙酸乙酯(3)、甲氧亚甲基乙酰乙酸甲酯(4)、二甲氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯(5)及二甲氨基亚甲基乙酰乙酸甲酯(6)。

这些化合物一般均为顺反式异构体的混合物，结构分别为（Me和Et分别为甲基和乙基）：本文叙述1及其类似物2～6的合成，以及它们在构建杂环化合物中的应用。

1的合成，文献报道均以乙酰乙酸乙酯与原甲酸三乙酯为原料在醋酐中缩合：经典文献采用醋酐一次性加入，一般收率仅65%左右[1-4]。

付炎等按照文献[1]制备，收率为55%[5]；李强、黄惠琴等按乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、醋酐摩尔比为1:1:2投料反应，1的收率分别为56.6%和65%[6-7]；王绍杰、黄晓龙、陈娟、沈敬山和杨建坤等按类似方法，以摩尔比分别为1:1:2.1、1:0.96:1.96、1:1.2:2.5、1:1.5:3.0和1:1.5:3.0投料反应，1的收率分别为67.2%、71%、75%、85%和85%[8-12]。

王斌等以原料乙酰乙酸乙酯、原甲酸三乙酯、醋酐摩尔比为1:3:1投料反应，而且原甲酸三乙酯为滴加，并有少量氯化锌催化，1的收率也仅70%[13]；Masaaki等报道将催化剂醋酐改为滴加，同时采取边反应边精馏除去低沸点产物如醋酸和醋酸乙酯的办法，原料摩尔比为 1:1.2～1.5:3.0～4.0[14]。

醋酐滴加可避免剧烈反应造成的反应失控和产物热分解，精馏去除低沸物则降低了醋酸引起的产物分解。

徐军等和陈梅筠等使用该方法，原料摩尔比为1:1.2:2.5，1的收率提高至82%[15-16]；Ramakrishinan等以1:1.22:2投料反应，采取同时精馏的方法，1的收率提高至79.7%[17]。

从以上结果可以看出，提高原甲酸三乙酯和醋酐的配比，及采用边反应边精馏的方法均可以明显提高1的收率，但前法会显著增加原料成本，后法具有更大的工业化意义，同时醋酐滴加有利于生产安全性的提高。

1的类似物2～4可分别由乙酰乙酸甲酯与原甲酸三乙酯、乙酰乙酸乙酯与原甲酸三甲酯、乙酰乙酸甲酯与原甲酸三甲酯以类似方法缩合而得，但国内外对其报道很少。

陈卫民等、于锋臣、李家明等和张海峰等分别报道了以N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛替代原甲酸三乙酯，制备了5[18-21]。

该产物不经分离直接与盐酸羟胺环合制得5-甲基异噁唑-4-羧酸乙酯，2步反应总收率为78%～79%，表明5的收率高于已知的相应1的收率，而且该缩合不需要醋酐作溶剂，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的成本比原甲酸三乙酯低，因此5是一个值得重视的可以替代1的中间体。

以乙酰乙酸甲酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛缩合可得类似物6。

1及其类似物是一个同时含有乙氧亚甲基、酮和酯3种官能团的化合物，并且其相互在β位，特别适于制备五元和六元杂环化合物。

由于环合一般仅需2个官能团，因此在环合产物中还有1个酮羰基或酯基，可以用于进一步的转化，如酯基可以转化为羧酸并脱羧、酰胺并降解、酰氯等，从而合成应用广泛的多种中间体和产品。

2.1 合成异噁唑类化合物1与盐酸羟胺缩合可制备5-甲基-4-异噁唑羧酸乙酯：再经水解等可制得羧酸、酰氯和酰胺等，其中与对三氟甲基苯胺制得的酰胺即为免疫调节剂类抗风湿性关节炎药物来氟米特（leflunomide）。

缩合一般在甲醇或乙醇或乙醇与水混合溶剂中进行，可以添加或不加缚酸剂醋酸钠，收率为61%～85%[5,7-8,10,12-13,15-16]。

有些文献将5-甲基-4-异噁唑羧酸乙酯直接水解得到5-甲基-4-异噁唑羧酸，2步总收率为 50%～80%。

Ramakrishinan等将50%羟胺水溶液于冷却下滴入1的甲醇溶液中反应，后处理得5-甲基-4-异噁唑羧酸乙酯，收率79%，HPLC分析得1的质量分数98.7%，异构体少于0.5%[17]。

5与盐酸羟胺的缩合在甲醇中进行，不加醋酸钠，以乙酰乙酸乙酯计2步收率71%或79%，以醋酸钠作缚酸剂2步收率78%[18-20]。

2.2 合成吡唑类化合物1在酸催化下与水合肼缩合可制备5-甲基-4-吡唑羧酸乙酯（或3-甲基-4-吡唑羧酸乙酯），再经水解等可制得羧酸、酰氯和酰胺等：陈娟等报道将质量分数80%水合肼滴入1的乙醇（质量分数95%）溶液中反应，后处理得吡唑产物，收率77%，稀氢氧化钠水解后得相应的羧酸[10]。

2.3 合成嘧啶类化合物1在酸催化下与尿素缩合，再经碱催化环合等得到5-乙酰基嘧啶，环合优先发生在酯基上：李强等报道了该合成工艺，1与尿素在盐酸、甲醇中缩合得中间体氨甲酰氨基亚甲基乙酰乙酸乙酯，收率75%[6]。

该中间体在氢氧化钠溶液中环合得5-乙酰基尿嘧啶，收率30.5%。

它再经三氯氧磷氯化和氢氧化钾消除得到5-乙炔基尿嘧啶（eniluracil）。

Eniluracil是尿嘧啶还原酶抑制剂，与5-氟尿嘧啶（5-FU）合用可显著提高5-FU的生物利用度，且不受尿嘧啶还原酶个体差异的影响[22]。

2.4 合成香豆素类化合物1在乙醇钠催化下与苯酚类化合物缩合、环合可制得3-乙酰基香豆素类化合物，环合优先发生在酯基上。

黄晓龙等在研究香豆素类化合物抗癌和防癌活性时，为增加香豆素4位双键碳的正电性，设计合成了一系列3-乙酰基香豆素衍生物，均以相应的苯酚与1在乙醇钠存在下缩合而得[9]：所用酚类包括间苯二酚、均苯三酚、邻苯三酚、2-甲基间苯二酚、4-氯间苯二酚和2,4-二羟基二苯酮等，如2-甲基间苯二酚与1、钠、乙醇反应得3-乙酰基-7-羟基-8-甲基香豆素，收率94.1%。

生物活性测试表明，这些化合物对突变具有不同程度的抑制作用。

孙丽等也报道了类似3-乙酰基香豆素类化合物的合成[23]。

从以上介绍可以看出，1及其类似物是十分有用的杂环合成中间体，可以合成异噁唑、吡唑、嘧啶和香豆素等多种杂环，这些杂环化合物在医药、农药等领域有广阔的应用前景。

1及其类似物还可用于合成喹啉、喹诺酮和碳环类化合物等。

国内外尚缺乏对1及其类似物的系统研究，其作为一个有用的砌块（building block）没有得到充分发挥。

由于1～4的生产成本较高，因此建议加强对5的研究，使其得到更广泛的应用。

同时应加强对1和5的反应活性研究，如环合时如何使用不同的反应条件，使乙酰基或酯基优先参与环合，或与不对称化合物环合时，使用不同条件，以得到不同的环合产物。

如与尿素缩合时，可生成5-乙酰基尿嘧啶或2-羟基-4-甲基-5-嘧啶羧酸乙酯，与苯酚反应时，可生成3-乙酰基香豆素或3-乙酰基色酮等。

[1]Hiroyuki Y.Studies on the synthesis of 4,5-disubstituted isaoxazoles and their cleavage reaction with sodium ethoxide III.Structure of isoxazole compound derived from ethyl 2-formylacetoacetate[J].Yakugaku Zasshi,1959,79(6):836-838.[2]DoleshallG,SeresP.Isoxazole-oxazoleconversionbyBeckmann rearrangement[J].J Chem Soc,Perkin Trans I,1988(7):1875-1879.[3]Giulia M,Lusia M,Pitero S.Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles VI.Synthesis of ethyl or methyl 1,5-disubstituted 1H-pyrazole-4-carboxylates[J].J Heterocyclic Chem,1987,24:1669-1675. [4]Gallagher P T,Hicks T A,Mullier G W.N-Phenyl butenamides with pharmaceutical properties:EP,0257882[P].1988-03-02。

[5]付焱,张嫡群,姜少灏,等.来氟米特的合成[J].中国医药工业杂志,2000,31(12):533-534.[6]李强,王尊元,马臻,等.尿嘧啶还原酶抑制剂5-乙炔基尿嘧啶的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2003,13(4):227-228.[7]黄惠琴,吴松.抗类风湿性关节炎新药来氟米特的合成[J].中国药物化学杂志,2000,10(2):132-133.[8]王绍杰,吴秀静,胡玉柱,等.来氟米特的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2000,10(3):199-200.[9]黄晓龙,徐世平,付招娣,等.抗癌及癌化学预防药物的研究：3-乙酰香豆素衍生物的合成及其抗致突活性与结构间的关系[J].药学学报,1996,31(6):431-435. [10]陈娟,席海涛,张秀芹,等.3-甲基-4-吡唑甲酸和 3,5-二甲基-4-吡唑甲酸的合成[J].精细化工,2007,24(2):199-201,208.[11]沈敬山,王斌,李剑峰,等.来氟米特的合成[J].中国医药工业杂志,2001,32(2):49-50.[12]杨建坤,庄红林,李香梅.来氟米特的合成[J].河北职工医学院学报,2001,18(4):6-7.[13]王斌,李峰,凌俊,等.5-甲基-4-异噁唑甲酰氯的合成研究[J].化学试剂,2001,23(1):38-45.[14]Masaaki T,Noriyoshi H.Production of alkyl 2-ethoxymethyleneacetoacetate:JP,3106849[P].1991-05-07.[15]徐军,廖本仁.来氟米特中间体5-甲基-4-异噁唑甲酸的合成[J].中国医药工业杂志,2002,33(4):158-159.[16]陈梅筠,江立新,蔡奇峰.来氟米特的合成[J].四川化工与腐蚀控制,2003,21(4）,334.[17]Ramakrishinan A,Gobind K,Neeraj K,et al.An improved process forpreparation of leflunomide:WO,2007086076[P].2007-08-02.[18]陈卫民,徐继红.新型免疫异制剂来氟米特合成的改进[J].第一军医大学学报,1999,19(3):256-257.[19]于锋臣,牛桂云,张贵民.5-甲基-4-异噁唑甲酸的合成[J].齐鲁药事,2004,23(6):40-41.[20]李家明,张宪美,查大俊.来氟米特的合成[J].中国医药工业杂志,2002,33(2):53-54.[21]张海峰,李媛,王昭煜.N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的制备[J].化学试剂,1990,12(2):125.[22]张喆.抗癌药物5-氟尿嘧啶的增效剂eniluracil[J].药学进展,1999,23(1):53-54.[23]孙丽,胡云楚,唐智勇,等.香豆素的合成、应用及其理论研究[J].应用化工,2010,39(2):264-269.【相关文献】[1]Hiroyuki Y.Studies on the synthesis of 4,5-disubstituted isaoxazoles and their cleavage reaction with sodium ethoxide III.Structure of isoxazole compound derived from ethyl 2-formylacetoacetate[J].Yakugaku Zasshi,1959,79(6):836-838.[2]DoleshallG,SeresP.Isoxazole-oxazoleconversionbyBeckmann rearrangement[J].J Chem Soc,Perkin Trans I,1988(7):1875-1879.[3]Giulia M,Lusia M,Pitero S.Reaction of 2-dimethylaminomethylene-1,3-diones with dinucleophiles VI.Synthesis of ethyl or methyl 1,5-disubstituted 1H-pyrazole-4-carboxylates[J].J Heterocyclic Chem,1987,24:1669-1675.[4]Gallagher P T,Hicks T A,Mullier G W.N-Phenyl butenamides with pharmaceutical properties:EP,0257882[P].1988-03-02。