、氢键、离子力、 疏水力与酶结合。包括竞争性抑制剂、非竞争 性抑制剂、反竞争性抑制剂
不可逆性抑制剂 以共价键与酶结合。此类抑制剂具有烷基化或 酰化（磷酰化）的功能，与酶形成稳定的共价键，
属活性试剂，可与组织和细胞中的氨基、巯基起作用。
抑制剂特点及要求
抑制剂必须到达作用部位即靶酶，且要维持一定 的浓度。影响这一要求的因素有排泄、代谢速率 以及为转运到靶酶所要求具有的恰当的亲脂性与 亲水性比率。 抑制剂应有特异性，即其作用仅限于靶酶。因为， 如果与其他酶或维持细胞正常代谢必需的细胞成 分反应，在临床上将带来不良的甚至是危险的副 作用。
当前热点
以端粒酶为靶点的药物设计 端粒酶是由小分子ＲＮＡ和蛋白质组成的一种特 殊核糖核蛋白逆转录酶。端粒酶被认为是一种广 泛的肿瘤标志，端粒酶活化参与细胞的癌变过程 已得到肯定。端粒酶通过延长端粒而维持肿瘤细 胞的持续增殖能力。许多细胞通过端粒酶的表达 下调或酶裂解而退出细胞周期。在正常生长条件 下，抑制端粒酶活性，肿瘤来源的细胞将继续分 裂并伴随端粒的缩短，最终处于静息状态或死亡。
G-蛋白偶联受体
G-蛋白偶联受体（G-protein coupling receptor）其 介导的信号传导系统 GPCR由单一肽链形成的7个α 螺旋反复穿透细胞膜，并与异源三聚体G蛋白偶联形 成跨膜区段，也称为7次跨膜受体 当外来化学信号作用于相应的靶细胞膜表面时，能与 膜表面的G蛋白偶联型受体分子中第7个跨膜螺旋能 够识别并特异性结合。受体因结合了特异化学信号而 被激活后，将进而作用于膜中的G-蛋白质。 如腺苷受体、肾上腺素受体、多巴胺受体、组胺受体、 阿片受体等
R H3 C N N O R H3 C N N H H N NH O N NH O RCH2NH2 H3C H3C R N H N NH
O
H3C
N H NH O CH H R
O RCH=NH H2 O
H 3C
RCHO
NH3
当前热点
抗癌新靶点——MAP4K3 在肿瘤研究所工作的科学家们最近发现了位于 AP4K3上的一个抗癌新靶点。MAP4K3是MAP(有 丝分裂原激活性蛋白)激酶中的一员：属于丝/苏氨 酸特异性蛋白激酶，可对外源性刺激（有丝分裂 原）产生反应，并调节诸如基因的转录、有丝分 裂、细胞分化、存活和调亡等多种细胞活动。具 有“开启”增殖启动子mTOR的作用。
酶抑制剂的设计原理与方法
1.定向活性部位抑制剂
2.基于机理的抑制剂
定向活性部位抑制剂
特点：识别基团--与酶可逆结合的部分，结构
上相似于底物的某些片断，其作用是将抑制剂引 入到酶的活性部位。 反应活性基团多为亲电试剂。
定向活性部位不可逆抑制剂
糜蛋白酶的活性部位与TPCK的结合状况
His57 Asp102 COOSer195 O C CH O N H HN CH H C C
β-淀粉样前体蛋白APP
阻止 代谢
加入 前体 物
黄嘌呤氧化酶(OX)抑制剂（可逆）
OH N N N N H 次黄嘌呤 HO OX N N 黄嘌呤 OH N N 别嘌醇 N H OX HO N N N N OH N OX N H HO N N 尿酸 OH N OH N H
OH N
体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多 都会导致体内的嘌呤含量过高，从而 使得尿酸生成过剩，导致其在关节等 处沉积，最终形成痛风
OH
Bu N
HO OH
脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物
OH
血管紧张素转化酶抑制剂（可逆）
血管紧张素酶原 → 血管紧张素Ⅰ→ 血管紧张素Ⅱ→ 血管收缩 → 外周阻力增加 → 血压升高
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Protein 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 肾素 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 血管紧张素Ⅰ Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 1 2 3 4 5 6 7 8 血管紧张素Ⅱ
前
言
药物作用靶点(d rug target)是指具有重要生理或病理功能， 能够与药物分子相结合并产生药理作用的生物大分子(基因 位点、受体、酶、离子通道、核酸等)及其特有的结构域
目前已经发现的药物作用靶点约有500个.研究表明， 蛋白质、核酸、酶、受体等生物大分子不仅是生命的 基础物质，有些也是药物的作用靶点。现有药物中， 以受体为作用靶点的药物超过50%，是最主要和最重 要的作用靶点；以酶为作用靶点的药物占20%之多， 特别是酶抑制剂，在临床用药中具有特殊地位；以离 子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点 的药物仅占3%；其余近20%药物的作用靶点尚待研究 发现。
Receptors
Most receptors are proteins that traverse the cell membrane with a binding site on the extra-cellular region. Binding of a chemical messenger causes the receptor to change shape, initiating a process that results in a message being received by the cell. The messenger dose not undergo any reaction and departs unchanged, allowing the receptor to reform its origin shape. Binding site of the receptors is equivalent of an enzyme`s active site, but has no catalytic activity.
药物作用靶点与 药物合理设计
生物医学工程研究室：顾月清
本章提纲
以酶为靶点的药物设计
1
2
以受体为靶点的药物设计
3
抗肿瘤新靶点及药物设计
前
言
药靶是药物在体内的作用结合位点，包括基因 位点、受体、酶、离子通道、多糖、核酸等生物 大分子。迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约 500个，其中受体靶点占绝大多数(50%)。药靶 的寻找是新药研究与开发的关键，合理化药物设 计（rational drug design）可以依据生命科学研 究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等 潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然 底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选 择性作用于靶点的新药。
二、以受体为靶点的药物设计
受体（receptor）是存在于细胞膜表面或胞浆内 能与特异性配基相结合并产生生物学效应的大 分子物质，也定义为：受体是能与激动剂高度 选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大 分子或大分子复合物）。 1878年 Langley 首先提出受体概念 20世纪30年代, Clark提出了配基与受体相互作 用的占领学说
•阿尔茨海默病（Alzheimer`s disease, AD)早老性痴呆
早老性痴呆
1 抑制β-和γ-分泌酶
皮质神 经元减少
皮下神经元系 统功能衰退 胆碱乙酰转移 酶活性降低
淀粉样蛋 白团块
神经纤 维缠结
胆碱摄取 能力下降
小胶质细胞激活 Aβ(40 or 42） β-和γ-分泌酶切割 胆碱 酯酶 抑制 剂 激活 胆碱 受体 等 增加 递质 的释 放
细胞质膜受体
根据功能不同又可将细胞质膜受体分为 通道性受体 细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体 催化性受体 水溶性配基如多肽、生物胺难以通过细胞膜，其 受体一般为质膜受体。
细胞质膜受体
① 通道性受体（channel-linked receptor） 通道性受体（channel-linked receptor）是质膜的跨 膜蛋白，一般由4~5个肽链组成，每一肽链反复多 次穿透细胞膜组成跨膜离子通道，5个亚基中的每个 亚基沿离子通道中心轴排列为准五重对称的结构， 且每个亚基均含有4段跨膜结构。 功能是通过增强特定离子的瞬间透过性控制神经系 统中反应最快的突触效应，介导可兴奋性信号的快 速传导 。如乙酰胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、抑 制性氨基酸受体等
受体的分类
按照国际药理学联合会（IUPHAC）和药物分类委员 会（NC-IUPHAR）的建议，将受体分为四大类，即 受体分子四大家族，G-蛋白偶联受体、通道性受体、 酶性单链跨膜受体（又称催化性受体）和配基依赖 的转录因子受体等。 根据细胞中受体存在的位置不同，按照受体的蛋白 质结构和功能，特别是与细胞膜的结合功能及信号 转导特征，将受体分为： 细胞质膜受体 G-蛋白偶联受体、通道性受体、催 化性受体。 胞内受体：配基依赖的转录因子受体
H 奥昔嘌醇
黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶，催化由黄嘌呤形 成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是一种含钼的黄素蛋白，也
能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肝炎等密切相关
该酶抑制剂如5-甲酰尿嘧啶、重金属离子、咪唑等
αβ-葡糖苷酶抑制剂
降血糖药阿卡波糖就是αβ葡糖苷酶抑制剂。 从天然产物中得到的氮杂 糖类化合物，作为糖苷酶 抑制剂防止糖蛋白合成中 形成异常N-连接的多糖链 结构、改变病毒糖蛋白的 多糖结构而影响病毒的感 染性，如脱氧野尻霉素的 N-丁基衍生物具有强的抗 HIV作用
一、以酶为靶点的药物设计
酶（Enzyme）绝大多数化学本质为蛋白，
是生物体内最重要的功能大分子。以酶为靶 点的药物设计(20%)有两种途径，即通过物 理的或化合的方式与酶结合，对酶的活性起 到增强或抑制效果，而在药物开发及临床应 用上，酶抑制剂类药物占绝大多数。
降脂药物的潜在作用靶点——酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶