KFG300D抗生素瓶螺杆分装机清洁验证方案2011年10月验证方案的起草与审批验证小组成员方案起草方案审核方案批准方案实施日期：目录1. 验证概述 (4)2. 验证目的 (5)3. 风险评估 (5)4. 验证标准 (12)5. 验证范围 (12)7. 验证职责 (13)8. 验证实施的前提条件 (14)9. 验证方案的起草与审批 (15)10. 验证时间安排 (15)11. 验证 (16)11.1本次验证具体措施及检测项目 (16)11.2 取样工具： (17)11.3 取样溶剂 (17)11.4 检验仪器 (17)11.5 取样和检验方法 (17)11.6 取样位置 (20)11.7 验证具体实施方法及可接受标准 (22)（1）清洁效果验证 (22)（2）确定设备存放时间 (23)11.8 取样计划 (25)13 风险的接收与评审 (33)14 验证结果评审和结论 (34)15.方案修改记录 (35)16.附件 (36)1. 验证概述本公司粉针剂车间生产设备KFG300D抗生素瓶螺杆分装机，主要用于新产品注射用头孢米诺钠的分装生产, 该设备主要结构、清洁方法及其所有接触药品零部件具体面积见附件。
为了确保后续产品中没有带入超过接受标准的污染物，避免产品的交叉污染，须对KFG300D抗生素瓶螺杆分装机生产后的清洁进行验证，测定验证对象清洗程度，并对设备清洁最终效果作出评价。
确保药品生产开始前设备表面的清洁程度符合要求。
设备清洁:是擦拭清洁设备本身、拆洗设备关键零部件和擦洗相关容器具等，其中主要是设备关键零部件的清洗，其清洁后随时用随时传进，不用时就传出清洁灭菌。
设备关键零部件、容器的灭菌效果已在两个灭菌柜的验证中进行，所以这里只需要对分装机设备关键零部件、容器清洁效果以及待清洁、清洁后、灭菌后的最大存放时间进行验证即可。
本验证以产品生产后，按设备清洁标准操作规程进行清洗，检测设备清洁效果、主要活性成分的残留量、微生物等，验证其结果均在规定的许可范围之内，不会对下一品种的质量造成影响。
2. 验证目的2.1本次验证KFG300D抗生素瓶螺杆分装机在头孢米诺钠分装生产后按照《KFG300D抗生素瓶螺杆分装机清洁标准操作规程》（文件编号为SOP-0203-C-007/01）进行清洗后，清洁效果能够稳定地达到预定要求。
2.2通过本次验证确定①生产结束至开始清洁的最长时间（待清洁设备容器保留时间）。
②已清洁设备容器用于灭菌前的最长存放时间（设备清洁有效期）。
③已灭菌设备容器的存放有效期。
2.3 验证1%氢氧化钠溶液灭活效果3. 风险评估按照《质量风险管理规程》，并从影响清洁的综合因素出发，发现直接或间接影响产品质量的因素来确定风险识别。
3.1 经验证小组人员共同结合设备结构、产品性质对清洁程序验证进行风险评估，对存在的质量风险提出了预防和纠正措施建议，具体见下表1：表1：FMEA记录评估人：根据风险评估，我们拟定了如下验证内容。
3.2 经分析，对上一步判断的关键性风险和非关键性风险应采取初步风险控制措施和验证，并在验证方案中综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素，综述如下：3.2.1设备使用情况3.2.1.1验证中使用的文件应是最新版本并已生效，参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本方案的培训，粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关设备已通过校验或验证，已具备工作能力；检验方法已经过验证合格（见附件3、4、5）。
3.2.1.2列出目前我公司分装设备生产的产品的名称、规格、批量、活性成分等相关信息（见表2），并对设备使用情况进行简单描述（见表3）。
因为注射用头孢米诺钠为新产品，故参照产品定为注射用头孢米诺钠中的头孢米诺钠，在生产该产品结束后，进行设备清洗验证。
表2.使用分装设备的产品相关信息注释：以上产品溶解性资料均来自《中国药典》2010年版二部、《国家药品标准》表3设备使用情况（生产此类产品的关键设备仅为分装机）注：√表示需要用此设备；×表示不需要用此设备3.2.2所使用的清洁剂和消毒剂3.2.2.1清洁剂：注射用水和1%氢氧化钠溶液。
消毒剂：75%（V/V）乙醇3.2.2.2清洁剂选择的依据：头孢米诺钠易溶于水，我们选择水为清洁剂。
因头孢米诺钠是?-内酰胺类抗生素药物，为防止其随清洗水进入下水道带来环保污染，故选择1%氢氧化钠溶液做清洗溶剂，破坏头孢米诺钠的化学结构。
且氢氧化钠易清洗，可采用检测零部件的浸泡水电导率与冲洗用注射用水的电导率进行对照，若无显着区别，即可判断氢氧化钠无残留。
3.2.3取样方法和位置以及相应的取样回收率3.2.3.1粉针剂车间的KFG300D抗生素瓶螺杆分装机是非整体密闭的，我们按照标准操作规程对设备进行拆洗。
验证过程中选择擦拭取样法，对清洁后设备零部件内表面进行理化检测和微生物限度检测取样；取各个零部件的浸泡水进行检测细菌内毒素、电导率（清洁剂残留）；并根据活性物质头孢米诺钠的水溶解性将理化取样的溶剂定为灭菌注射用水。
由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，所以我们采用对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平来评价整套生产设备的清洁状况。
因此清洁验证的活性成分取样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位（风险分析见附件2），具体的取样点位置见表7。
3.2.3.2我们采用取样回收率和检验方法回收率结合进行验证，通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。
认可标准：以总回收率大于70％，多次取样回收率的相对标准偏差小于20％为符合要求（相应的取样回收率验证情况见附件5）。
每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则。
本次验证每个取样点的面积为25cm2。
3.2.4残留物的性质和限度3.2.4.1本次验证依据最低日治疗剂量来确定残留物限度，并结合残留物浓度限度10ppm （10-62项下，参照药品A已确定为头孢米诺钠，因为目前公司产品单一，只能自身对照，我们仍结合“表2”从以下几个风险因素分析：1）后续品种最大日剂量（安全性风险）；2）后续品种的最小批量（残留污染风险）；则“表3”中“LDSD/批量”其比值最大的仅为注射用头孢米诺钠0.5g，因此将注射用头孢米诺钠0.5g作为下一批产品B。
则本次验证中擦拭取样法可接受的最高限度的计算公式如下：单位面积（cm2）最大允许残留量（g）ARL为：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000×最小批量ARL = —————————————————————————————————最大日服用剂量×设备内表面积（设备与物料直接接触的总面积）2.0g×1/1000×20kg= ——————————— =634.61 ug /cm27.752g×8130.91 cm2而按残留物浓度限度10ppm标准计算得出：ARL=最小批量×10ppm/设备内表面积（设备与物料直接接触的总面积）=20kg×10ppm/8130.91 cm2=24.60 ug /cm2 ﹤634.61 ug /cm2故我们选择化学残留物浓度限度10ppm（10-6）标准计算出的可接受的最高限度，即为24.6ug /cm2。
3.2.4.2微生物残留量接受标准（清洁效果的验证）≤15cfu/25cm2。
因2010版GMP附录要求C级区动态表面微生物接触碟(φ55mm)法测试标准为＜25cfu/碟,计算出即为＜25cfu/23.75 cm2，本公司参照此标准和《药品生产验证指南》（2003）标准选择可接受标准为≤15cfu/25cm2。
3.2.5残留物检验方法的灵敏度本次验证之前须确认检验方法的验证（验证的参数有回收率、精密度、线性范围、检测限和定量限、系统适用性）和分析仪器设备及时有效的校准，保证分析方法的真实可靠，具有可信度（残留物检验方法的验证情况见附件5）。
4. 验证标准《中国药典》（2010版二部）、《药品生产验证指南》（2003年版）、《药品生产质量管理规范》（2010年修订）5. 验证范围本方案主要适用于生产注射用头孢米诺钠时对分装机的清洁操作及清洁效果的评价。
方案中需要验证的设备清洁操作规程如下：（表4）6. 验证周期在下列情况发生时，必须考虑是否要进行再验证：清洁剂改变或清洁程序作重要修改；设备有重大变更；生产产品变化时；产品质量回顾分析趋势表明需要再验证时。
7. 验证职责7.1 验证委员会7.1.1 负责验证文件格式、内容的审核。
7.1.2 负责对验证中出现的偏差和验证结果进行分析讨论，并作出评价，决定再验证周期。
7.1.3 组织协调验证活动，确保验证进度。
7.1.4 审批验证报告。
7.1.5 验证委员会主任负责验证证书的签字批准。
7.2 验证小组7.2.1 参与拟订验证方案。
7.2.2 负责验证方案的实施。
7.2.3 负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证委员会。
7.3 设备部7.3.1 负责组织试验所需仪器、设备的验证。
7.3.2 负责仪器、仪表、量具等的校正。
7.4 质量管理部7.4.1 负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。
7.4.2 负责取样及对样品的检验。
7.4.3 负责验证证书发放，验证的文档管理。
7.5 粉针剂车间7.5.1 负责设备的清洁。
7.5.2 负责根据验证试验结果，修改设备清洁规程。
8. 验证实施的前提条件8.1验证中使用的文件是最新版本并已生效。
见附件38.2参与验证实施人员都已接受相应的岗位培训和本方案的培训。
见附件4、附件128.3粉针车间洁净空调净化系统、纯化水系统、注射用水系统、公用系统及粉针车间相关设备已通过校验或验证，已具备工作能力；检验方法已验证合格。
见附件58.4相关试验用仪器、培养基、试液的准备。
见附件69. 验证方案的起草与审批本次验证方案由验证小组起草，验证委员会进行审阅会签，质量副总进行批准。
10. 验证时间安排拟将生产3批注射用头孢米诺钠产品1.0g三批，待每批生产结束后按照《KFG300D型抗生素瓶螺杆分装机清洁标准操作规程》对分装生产设备进行清洁，我们选择最差条件（规格1.0g）三批生产清洁结束后按照验证方案取样进行检查。
时间进度如下（表5）：11. 验证11.1本次验证具体措施及检测项目如下表：（表6）11.2 取样工具：取样工具按《取样管理规程》（SOP-0101-ZL-002/01）准备和处理。