瘦素的发现标志着脂肪组织不但有脂肪存储功能也有内分泌功能,白色脂肪组织是一个重要的调节代谢的内分泌器官,其主要分泌产物——脂肪细胞因子,在体内能量代谢平衡、糖脂代谢、细胞发育、摄食、产热、神经内分泌、生殖、免疫以及心血管功能方面有重要作用。
自从标志性的脂肪细胞因子瘦素和脂联素发现后,脂肪细胞因子家族成员不断扩大。
chemerin ,是新近发现的与肥胖和代谢综合征相关的脂肪细胞因子,也称为他扎罗汀诱导基因2(tazarotene induced gene2,TIG )。
本文就其研究进展综述。
chemerin 的发现和表达人类chemerin 编码基因全长3289bp ,位于染色体7q36.1,由4个外显子和3个内含子组成。
chemerin 是1997年Nagpal 等[1]在用维甲酸类药他扎罗汀治疗银屑病时克隆的,维甲酸类可上调其基因表达。
2003年Wittamer 等[2]从卵巢癌患者的腹水中纯化出chemerin ,并证明其是G 蛋白耦联受体chemR23的天然配体,对表达chemR23的巨噬细胞和未成熟树突状细胞有趋化作用。
2007年Bozaoglu等[3]用信号序列捕获技术首次确定chemerin 是一种脂肪细胞因子,其mRNA 在脂肪组织高表达,调节脂肪细胞分化并与代谢综合征发病相关。
chemerin 在不同物种组织的表达略有不同。
在.obesus (水底砂生生物金枪鱼,一种肥胖和2型糖尿病的动物模型)的所有组织中都有表达,在肝脏、肾脏和脂肪组织表达最高,在内脏脂肪组织的表达比皮下脂肪组织显著增高,在脂肪组织中chemerin 主要表达于成熟脂肪细胞[3]。
Goralski 等[4]研究发现,小鼠chemerin 在白色脂肪组织、肝脏和胎盘表达最高,卵巢次之,其他组织中的表达低于肝脏的5%,在附睾的白色脂肪组织中,chemerin 在脂肪细胞的表达量是间质血管的2倍,推测白色脂肪细胞是chemerin 的来源和作用靶点。
chemerin 在人体的多种组织广泛表达,在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达,其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺。
chemerin 的蛋白结构及调节chemerin 是以前体形式(prochemerin )分泌的蛋白质,prochemerin 分子质量18ku ,由163个氨基酸组成,生物学活性低,经细胞外丝氨酸蛋白酶切除羧基末端部分氨基酸后成为16ku 的有趋化活性的作者单位:350004福州,福建医科大学研究生学院(王晓娟);福建省妇幼保健院妇产科(颜建英)通讯作者:颜建英,E -mail :yanjy2004@脂肪细胞因子chemerin 的研究进展王晓娟综述颜建英审校【摘要】chemerin 是新近发现的一种脂肪细胞因子,在免疫应答、炎症反应、脂肪细胞分化成熟、脂质代谢等方面发挥作用。
研究发现:chemerin 是代谢综合征的一个新的标志物,与动脉粥样硬化、胰岛素抵抗存在相关性,糖尿病小鼠脂肪组织中chemerin 表达明显下降,明确其作用机制和功能,可能为妊娠期相关疾病,如代谢综合征、妊娠期糖尿病提供新的预防、治疗策略。
【关键词】chemerin ;妊娠期糖尿病;代谢综合征;脂肪细胞因子Research Progress on Adipokine chemerin WANG Xiao -juan,YAN Jian -ying.Postgraduate Institute of Fujian Medical University Fuzhou 350004,China (WANG Xiao -juan );Department of Obstetrics and Gynecology,Fujian Women and Children Health Hospital,Fuzhou 350001,China (YAN Jian -ying )Corresponding author :YAN Jian -ying,E -mail :yanjy2004@【Abstract 】Chemerin is a novel adipokine with effects on immunity,inflammation,adipocyte differentiationand lipid metabolism.Recent studies have indicated that chemerin is a new independent marker of metabolic syn ⁃drome.Understanding the mechanisms and function of chemerin may provide novel effective therapeutic strategies to treat and prevent relative diseases.【Key words 】chemerin ;Gestational diabetes mellitus ;Metabolic syndrome ;Adipokine(J Int Obstet Gynecol ,2010,37:43-46)·综述·chemerin。
为研究chemerin的活性肽段,近年来人工合成许多prochemerin羧基末端区域来源的肽段来观察其对chemR23的作用,发现最短的chemerin生物活性肽段为chemerin-9,即chemerin149-157(NH2 -YFPGQFAFS-COOH),这个9肽有全长蛋白的大部分活性,激活chemR23。
从10肽NH2-YFPGQFAF⁃SK-COOH羧基末端切除赖氨酸(K)可使chemR23转染细胞的迁移活性增加16倍,进一步切断则导致复合物失活,而延长9肽末端不能增强其活性[5-6]。
chemerin活性受多种因素调节,Zabel等[7]发现凝血因子XIIa,VIIa和纤维蛋白溶酶,以及炎症相关的弹性蛋白酶和组织蛋白酶G通过酶切活化prochemerin。
Wittamer等[8]也证明,多形核细胞(PMN)释放的组织蛋白酶G和弹性蛋白酶可将prochemerin转化为活性chemerin,并用质谱分析法证明二者的酶切产物不同。
近年研究发现,血浆羧肽酶N和B以及血小板可以调节chemerin的生物活性[5]。
Guillabert等[9]研究证实,中性粒细胞衍生的蛋白水解酶3和肥大细胞衍生的糜蛋白酶能产生特异性的chemerin异构体,这些异构体无活性。
chemerin的主要生理作用一、chemerin在免疫和炎症中的作用1.chemerin的免疫作用研究证实,chemerin 通过其受体chemR23发挥对专职抗原提呈细胞(树突状细胞和巨噬细胞)的募集和迁移作用,参与组织免疫和炎症应答。
抗原提呈细胞(APC)与淋巴细胞直接接触是免疫应答的始动环节,趋化因子是介导APC迁移的关键因子,chemR23特异性表达于巨噬细胞和未成熟的树突状细胞,可能在免疫应答中有重要作用。
Parolini等[10]研究发现,血CD56low CD16+NK细胞选择性表达chemR23,CD56low CD16+NK细胞在外周血和炎症组织中占优势,有细胞毒性,介导细胞死亡,chemerin/chemR23运输CD56low CD16+NK细胞和树突状细胞到炎症组织,可能在天然免疫与获得免疫的联系中起一定作用。
2.chemerin的抗炎作用chemerin具有抗炎作用,此作用通过chemR23介导。
炎症早期多形核白细胞(PMNs)在炎症组织中的浸润先于APC,研究证实,PMNs释放的蛋白酶活化chemerin前体,提示chemerin在炎症早期产生[8]。
chemerin在卵巢癌和肝癌患者的腹水、关节炎患者的滑膜液、银屑病和系统性红斑狼疮患者的病变皮肤组织中含量丰富。
Cash等[11]研究表明,来源于小鼠chemerin羧基末端的序列有显著的抗炎作用,其中chemerin15(C15)抑制巨噬细胞的活性与chemerin相似,小鼠腹腔注射C15可抵抗腹膜炎的发生,抑制中性粒细胞和单核细胞的聚集,抑制促炎介质的表达,但C15在chemR23-/-的小鼠中无此作用;给予chemerin的中和抗体可以明显加重腹膜炎,这为炎症相关疾病提供新的治疗策略。
最近研究发现,孤儿蛋白CCRL2是chemerin的另一个受体,小鼠CCRL2可增加炎症反应,提示chemerin有增加炎症反应的作用[12]。
而Cash等[11]研究显示,chemerin来源的肽段有抗炎的特性,推测chemerin参与炎症起始和消退。
ResolvinE1(RvE1)是鱼油多不饱和脂肪酸的代谢产物,有抗炎作用。
Campbell等[13]研究发现,RvE1和chemerin均可活化CD55的启动子,CD55是抗黏附分子,促进黏膜表面中性粒细胞的清除,促进炎症消散。
二、chemerin与血压的关系chemerin可能是新的血压调节因子,在结构和进化上与cathelicidin前体(抗菌肽)、胱蛋白和激肽原相关,激肽原的蛋白水解产物是血管活性肽——缓激肽,而且chemerin在肾脏表达丰富,肾脏是血压调节的关键器官。
研究发现,chemerin和细胞膜上的chemerinR结合后活化细胞内的抑制性G蛋白(Gi 蛋白),抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性,从而抑制cAMP积聚,并诱导细胞内钙离子释放,使细胞内钙离子浓度增加,血管收缩[2-3]。
但chemerin在血压调节中的分子机制尚不清楚,有待进一步研究。
三、chemerin在脂肪细胞中的作用Bozaoglu等[3]研究发现,3T3-L1细胞(来源于swiss albino小鼠胚胎的成纤维细胞)分化为成熟脂肪细胞过程中,chemerin表达显著升高,提示在脂肪组织中chemerin主要表达于成熟脂肪细胞。
Goralski等[4]也证实,3T3-L1脂肪细胞中chemerin 的表达随着脂肪细胞的分化逐渐升高,chemerin的分泌随脂肪形成而增加。
chemerin的信号传导机制未明,但有报道chemR23的活化增加细胞内钙离子的浓度,抑制cAMP的积聚,chemerin可能通过减少细胞内cAMP浓度对抗儿茶酚胺类引起的脂解作用,但尚存在分歧。
用腺病毒载体shRNA靶向阻断前脂肪细胞chemerin或chemR23的基因表达,发现二者对脂肪细胞早期分化起关键作用,chemerin基因阻断的成熟脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4、脂联素和瘦素表达降低,表明chemerin可能调节脂肪形成和成熟脂肪细胞代谢。