Developmental time course of TCR gene expression
T细胞发育的阳性选择
早期胸腺细胞为CD2+CD5+CD4-CD8-， TCRβ基因重排和表达，继而发育成双阳 性CD4+CD8+（DP） 机制：如DP细胞的TCRαβ能与胸腺基质 细胞表面的MHC-I和MHC-II类分子高亲 和力结合，被选择继续发育，否则凋亡
脑
神经元、胶质细胞、血细胞
间质干细胞
骨髓
肌肉细胞、骨骼、脂肪细胞
造血干细胞的生物学特征
1．自我更新（self-renewal） 造血干细胞 不对称有丝分裂 子代细胞1（早期祖细胞）：继续分化 子代细胞2（自我更新）：
（维持造血干细胞的全部生物学特征： 维持干细胞池大小、干细胞数量/质量不变。）
2．多向分化 * 造血干细胞早期祖细胞 对称性有丝分裂多向分化
T细胞的发育过程
造血干细胞(PHSC) 前体T细胞（有TdT）
成熟T细胞
效应T细胞
CD4+
CD8+
T细胞在胸腺内的发育
骨髓：pro-T 早期阶段：DN
CD4-CD8-
第二阶段：DP
CD4+CD8+
第三阶段：SP
CD4+CD8- 或CD4-CD8+
T细胞受体的发育
最早表达CD3δ基因
随即出现pTα的mRNA， TCRβ的胚系转录本
组织专一干细胞
* 是特定组织的起源细胞，具发育潜能； * 动物成体多数组织中保留有部分干细胞；
不同组织来源的干细胞可能互相转化。
神 经
骨髓环境
干
细 胞
脑部
血细胞 神经元、胶质细胞
干细胞分类
干细胞类型 来 源
胚胎干细胞 ICM或原始生殖细胞
分化潜力
各种细胞类型
造血干细胞
骨髓
血液细胞、神经细胞
神经干细胞
γδT细胞生物学功能
① 抗感染，抗肿瘤： ---介导粘膜局部细胞免疫应答；
② 免疫调节作用： --- 释放细胞因子（IL-2、IL-3、IL-4、
INF-γ、GM-CSF和TNF等） 促B细胞分化、 产生抗体；活化单核-巨噬细胞；
CD4+T细胞与CD8+T细胞
CD4+T细胞主要为Th细胞，辅助和调节
TCR 为T细胞特异 性识别抗原的受体。 TCR-CD3复合物 是T细胞抗原受体与 一组CD3分子以非共 价键结合而形成的复 合物，是T细胞识别 抗原和转导信号的主 要单位。TCR可分 为TCRαβ和TCRγδ 两种类型
TCR-CD3复合体
T细胞表面抗原
MHC抗原 所有T细胞均表达MHC-I类抗 原，活化的T细胞表达MHC-II类抗原 分化抗原（CD分子） 表达多种CD分子， 与T细胞识别和激活有关
T细胞库的基本特征
T细胞识别抗原受MHC限制 T细胞识别 MHC+抗原肽 机体的T细胞库对自身抗原具有耐受性 ， 即自身耐受
T 细胞
负责细胞免疫功能，参与抗肿瘤、抗细胞 内感染微生物、移植排斥、迟发型变态反 应；对部分体液免疫发挥辅助功能
表面分子
CD4+细胞 亚群
CD8+细胞
TH细胞 TH1
TCL/TC细胞
细胞免疫和体液免疫，其识别APC提呈 的抗原，活化受MHCⅡ类分子限制。
CD8+T细胞主要为Tc细胞(CTL)，其识别
靶细胞提呈的抗原，并特异性杀伤靶细 胞，活化受MHCⅠ类分子限制。
CD4+T细胞
根据功能分为Th和TD细胞 小鼠Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ和 TNF-β等；Th2细胞主要分泌IL-4、IL-5、 IL-6和IL-10 IFN-γ诱导Th1分化，抑制Th2增生；IL-4 诱导Th2分化，与IL-13一起抑制Th1细胞 功能；IL-2同时引起Th1和Th2细胞增生
T细胞在胸腺中获得的三个特性
功能性TCR的表达(包括CD3的表达)： pro-T→pre-T(DN)→DP→SP 自身的MHC限制性：阳性选择 DP→SP 自身耐受性：阴性选择 DP→SP→外周T细胞
阳性选择
阴性选择
(positive selection) (negative selection)
按对Ag应答
Tn（CD45RA，CD25-，IL-2-R）,Ta（CD25+）,Tm （CD45RO，MHC-Ⅱ，ICAM）等
γδT细胞：
分布：大部分分布于皮肤和粘膜伴随淋巴组织； 肠粘膜伴随淋巴组织：约占T细胞总数的2%-
7%。 表面标志和特征；
（1）多为CD4-CD8-双阴性T细胞 （2）TCR较少多态性 （3）抗原识别谱窄：简单多肽，脂类，多糖 （CD1分子提呈） （4）识别抗原不受MHC限制。
局部微环境
人的Th细胞亚类
Th1介导细胞免疫，Th2细胞介导体液免 疫应答
某些口服抗原可诱导肠道免疫组织分化 出一种特殊类型的Th2细胞，其可分泌 TGF-β，并拮抗Th1细胞和其他免疫细胞 的功能，在肠道局部免疫及口服耐受的 诱导中发挥重要作用
调节性T细胞(Th3细胞)
发现：T细胞受体转基因脑脊髓膜炎模型，当有相 应抗原或抗CD3存在下，Th3细胞可分泌大量 TGF和L-4、IL-10。 特征： 1、主要分泌TGF- 2、主要效应功能是抑制Th1应答和炎症反应。 3、TGF- 抑制B细胞、CTL细胞、NK细胞的增殖 和功能，拮抗TNF的生物学作用。 4、在肠道中普遍分布。 5、在口服抗原诱导的免疫耐受中起作用。
免疫细胞（Immune cell）
淋巴细胞
T细胞 B细胞
单核/巨噬细胞 NK细胞
（Mo/MΦ）
FDC
树突状细胞DC IDC
粒细胞
嗜碱性粒 细胞嗜酸
LC
性粒细胞
红细胞 中性粒细 胞
血小板
免疫细胞的种类
多能造血干细胞（PHSC， Pluripotent Hemopietic stem cell）
PHSC
TCRβ进行V、D、J 作用 其后是RAG1和RAG2表达 基因重排
T细胞克隆扩增
细胞表面出现pTα+TCRβ 具有信号转导功能
RAG1和RAG2表达下调
细胞表达成熟的TCRαβ
关闭TCRβ基的进一步重排
Pre-T-cell receptors in thymic development
T细胞的 发育过程
T细胞亚群及功能
按TCR分类：αβT细胞
γδT细胞
按CD分类：CD4+T细胞(Th细胞)
CD8+T细胞(Tc细胞)
按抗原应答分类：初始T细胞(Tn)
效应T细胞(Te) 记忆T细胞(Tm)
T细胞亚群及功能
TCRαβT细胞
CD4+T细胞
Th
Th1 Th2
TDTH
TC CD8+ T细胞 TS
TCRγδT细胞
调节性T细胞(Tr1细胞)
发现：动物模型：针对自身抗原（Major basic protein,MBP）转基因鼠自发产生脑脊 髓膜炎，发现CD4T细胞并且不表达CD25， 低增殖，不分泌IL-2,诱导T细胞无反应。 特征：
1、表达少量CD25; 2、成熟需要IL-10一旦成熟,表达大量IL-10; 3、肠道丰富，使动物对食物中的大部分抗原 耐受。
Th细胞分化和转换的因素
•Ag的类型和浓度：PPD →Th1而TESS→Th2 低剂量→Th1 而高剂量→Th2 •APC的类型：Mφ→Th1而B细胞→Th2 •局部微环境：IL-12→Th1而IL-4→Th2 •AM的作用：有利于Th1 •激素的作用：糖皮质激素→Th2
Th1和Th2细胞的分化和相互转换
•多能干细胞 • 分化方向已确定的干细胞（如HSC、肝脏干细胞） • 分化为特定组织。
定向祖细胞（commited progenitor）
* 多能干细胞分化的下游细胞； 分化和自我维持、自我更新能力受限； 干细胞特性仅能维持较短时间。
前体细胞(precursor)
* 在发育过程中较另一细胞更早期的细胞 （某些情况下泛指干细胞和祖细胞）
MHC-I →DP细胞表面CD8分子结合
导致CD4分子 表达关闭
CD4-CD8+细胞
MHC-II →DP细胞表面CD4分子结合
导致CD8分子 表达关闭
CD4+CD8-细胞
T细胞发育的阴性选择
树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的 MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原 形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原 肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续 发育成熟 通过阴性选择获得自身耐受性
3．静止性 * HSC具有巨大的功能储备，多数HSC处于静 止状态，在机体必需时进入细胞周期。
4．不均一性（异质性） 5．表面标志
* CD34+、CD38－、HLA-DR－、CD45RA－、 c-kit（干细胞生长因子受体）、CD71－等。
淋巴细胞（Lymphocyte）
参与免疫应答最重要的细胞，血中20-30%
干细胞(stem cell)基本概念
定义
* 具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞; 能产生表型和基因型完全相同的子代细胞; 是机体其他细胞的起源细胞。
生物学特点
SC分裂SC 分化为功能单一的细胞（含分化蛋白）
干细胞分类
•全能干细胞(受精卵、胚胎干细胞) • 具有自我更新并分化为任何类型组织细胞的能力。
•是淋巴细胞识别抗原、与其他细胞相 互作用的分子基础。
•也是鉴别和分离淋巴细胞的重要 依据
T细胞表面受体
T细胞表面抗原
T细胞的表面受体
T细胞抗原受体（TCR，T cell receptor） 存在所有成熟T细胞表面，