清洁验证文件FG-120沸腾干燥机清洁再验证方案验证方案的起草：日期：验证方案的审核：日期：验证方案的审核：日期：验证方案的批准：日期：1.概述FG-120沸腾干燥机是我公司固体制剂车间用于物料干燥设备。

此设备具有圆形结构，无死角，设备底部安装搅拌装置，这样可避免颗粒干燥过程中产生沟流或团聚。

为确保建立的清洁操作程序能够保证按程序清洁完后，设备表面残余物不超过预先确定的残余物可接受标准，防止出现交叉污染，特对清洗效果进行验证。

2.验证目的通过验证试验提供数据，证明FG-120沸腾干燥机按规定的清洁操作程序清洁后使用，能保证产品质量。

3.职责车间：负责起草验证方案和报告，并负责本方案的实施。

负责跟踪所有偏差缺陷均已整改。

生产部：负责该方案和报告审核。

质量部：负责验证方案、验证报告的审核，负责对验证过程的监控和检验，负责对偏差作出处理意见。

验证总负责人：负责方案、偏差和报告的最后批准。

4.培训在本方案实施前，已对方案实施过程中涉及人员进行培训，以保证方案顺利实施，并做好培训记录，培训记录见附表1。

5.风险评估根据《设备确认操作规程》的要求，设备确认的围应通过风险分析确定，本次确认的风险分析按照《药品生产质量失败模式与影响分析（FMEA)操作规程》进行，详见：FG-120沸腾干燥机清洁再验证风险评估（编号：FX-QA-QJYZ-2018-15）。

6.验证容6.1.参照检测对象的选择本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清洁验证。

根据上表分析，故选牛黄上清片作为参照对象。

6.2.清洗方法6.2.1.关闭电源，清理前将状态标识更换为待清洁；将沸腾干燥机的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网取下，用湿毛巾将设备外表面清除至无可见残留物料；6.2.2.在废弃物间，将粉尘倒净于聚乙烯塑料袋中密封，贴上标示牌；6.2.3.将设备的除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，最后用纯化水冲洗一遍；6.2.4.将除尘袋除尘捕集袋和不锈钢双面席形分布板筛网移至洁具间；除尘袋在器具清洗间的清洗池中先用饮用水搓洗清洗至洗出液无色，再放入夹层锅加入适量饮用水煮沸5分钟后，捞出拧干，最后用纯化水冲洗一遍；6.2.5.将除尘袋安装回沸腾干燥机中加热干燥，待干燥后取下除尘袋存放于洁具存放间（并标识）；6.2.6.主机进风系统中效及亚高效过滤器每个生产月清洁一次，清洁时将过滤器拆下送清洗间先用饮用水反复冲洗，然后用饮用水、清洁剂反复揉洗，挤干后用纯水漂洗15分钟，最后用75%的乙醇浸泡、消毒，挤干后晾干，并装好；6.2.7.用润湿毛巾按照从上到下的顺序擦拭沸腾干燥机。

然后用纯化水润湿洁净毛巾进行擦拭，再用毛巾进行擦拭至无粉尘、无积水。

最后用75%乙醇对沸腾干燥机外表面进行擦拭消毒。

6.2.8.清洁用具的清洗、干燥及存放：设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水清洗至洗出液无色，在洁具间用压缩空气吹干存放于洁具存放间。

6.2.9.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。

6.3.验证方法设备清洁完成后，用经高压湿热灭菌的棉签对关键部位进行擦拭取样，进行化学检验（化学检验棉签不用高压湿热灭菌）和微生物检验。

6.4.可接受合格标准：6.4.1.化学样品可接受标准6.4.1.1.外观检查：用干净的白色绸布搽试设备的表面，应无污迹及可见残留物。

6.4.1.2.残留物限度标准：根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm （即下一个产品每kg 中许可含上一个产品不超过10mg ），按下列公式计算：10ppm=10μg/g ≌10mg/Kg表面残留物限度L （mg/25cm 2）=10×下批产品每批批量（Kg ）×25/共用设备直接接触药品表面积：共用设备总表面积S 计算：CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。

CH-200型槽型混合机表面积S 1： 料斗前后壁长L 180cm ； 料斗宽B 152cm ； 料斗高H 168cmCH-200型槽型混合机表面积S 1=料斗表面积S 1=2(L 1B 1+B 1H 1+L 1H 1)=2×（80×52+52×65+80×65） =25480cm2LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，LYK-200摇摆式颗粒机表面积S 2：料斗梯形体上底边长L 245cm ，宽B 223cm ；下底边长：l 2=36cm ，b 2=15cm ；高H 2=26.7cm ；下料通道底边长a 2=36cm ，宽b 2=15cm ，高h 2=36cm LYK-200摇摆式颗粒机其表面积S 2=料斗表面积+下料通道表面积。

S 2= -（L 2×B 2+a 2×b 2）+2×（a 2×h 2+b 2×H 2）= -（45×23+36×15）+2×（36×36+15×36）=25392.8cm 2QB-1000荸荠包衣机为上空口的类圆台形。

QB-1000荸荠包衣机表面积S 3：上半径r 3 54cm 、下半径R 3 36cm 、母线L 3 80cm QB-1000荸荠包衣机表面积S 3=圆台侧面积+底部圆面积 S 3=π（r 3+R 3）L 3+πr 32()()[]2222222226b l B L b l B L H +⨯++⨯+⨯⨯()()[]153625451536254567.26+⨯++⨯+⨯⨯=3.14×（54+36）×80+×3.14×362=26677.4cm2ZP-35D旋转式压片机与药品直接接触的部位主要是两个料斗及压片机转台，转台为圆环形，料斗由上、下为空的一个大圆柱体、一个圆台、一个小圆柱构成的混合体。

ZP-35D旋转式压片机表面积S4：大圆柱体圆半径R412.5cm、大圆柱体高度H430cm、圆台上半径r412.5cm 、圆台下半径A44.5cm、圆台母线L414cm、小圆柱体半径B44.5cm、小圆柱体高度h4 21cm、转台外圆半径C425cm、圆半径D415.5cmZP-35D旋转式压片机表面积S4=圆环表面积+2料斗表面积S4=π（C42 -D42）+2{（2πR4H4）+π（r4+A4）L4+2πB4h4}=3.14×（252-15.52）+2×{2×3.14×12.5×30+3.14×（12.5+4.5）×14+2×3.14×4.5×21}=8599.7cm2YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。

YK-160摇摆式制粒机表面积S5：料斗长L543.5cm、宽B540.7cm、高H534cm。

YK-160摇摆式制粒机表面积S5=料斗表面。

S5=2×H5×(L5+B5)+L5B5=2×34×（43.5+40.7）+43.5×40.7=7496cm2FG-120型沸腾干燥机与药品直接接触的部位主要是料斗与沸腾室，沸腾室形状为上下为空的圆柱体，料斗为上部为空的圆台体。

FG-120型沸腾干燥机表面积S6：料斗上口半径r665cm、下口半径R625cm、母线l664cm、沸腾室半径A6 65m、高度h670cmFG-120型沸腾干燥机表面积S6=沸腾室表面积+圆台表面积S6=2πA6h6+π（r6+R6）l+πR62=2×3.14×65×70+3.14×(65+25)×64+3.14×252=48622.9cm2SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。

SH-5000型双锥混合机表面积S7：料口上半径r7200cm、下半径R7125cm、母线L791.8cm、混合室半径A7 900cm、高度H7200cmSH-5000型双锥混合机表面积S7=上、下料口表面积+混合室表面积S7=2【π（r7+R7）L7+πR72】+2πA7H7=2×【3.14×（200+125）×91.8+3.14×1252】+2×3.14×900×200=1415888.8cm 2根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：=10×300× =0.045mg/25cm 2。

6.4.2.微生物取样可接受标准：＜50CFU/25cm 2。

6.5.验证实施：生产结束后，按FG-120沸腾干燥机清洁规程进行清洁操作，清洁结束后，按取样操作规程进行取样、检测。

6.5.1.化学残留取样方法回收试验 6.5.1.1.样品的涂布取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm ×100 mm 的区域；配制浓度为40µg/ml 的黄芩苷对照品溶液，精密量取1 mL 对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm ×100 mm 的区域，自然干燥。

同法涂布6块。

6.5.1.2.取样方法：将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直(如下图)。

擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。

6.5.1.3.检测方法：a.色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈为流动相A ，以0.05%磷酸为流动相B ，按下表中的规定迸行梯度洗脱；检测波长为 240nm ，理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。

）总内表面积共用设备直接接触药品棉签）下一批产品批量（22cm （/cm 2510⨯⨯Kg 1673466.925b.对照品溶液制备：取黄芩苷对照品和栀子苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含黄芩苷60μg，即得。

c.供试品溶液制备：将擦拭棉签头折断放入装有10ml甲醇的锥形瓶中溶解，摇匀，过滤即得。

d.测定法：吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl注入液相色谱仪，测定，计算回收率和回收率的RSD。