毒理学笔记（人卫第六版）第一章绪论◎机制毒理学作用：①、评定危险度；②、排除实验动物有害反应发生于人类的可能性；③、帮助设计和生产安全的化学品以及合理治疗化学中毒和其他疾病（★第一个禁用药品：反应停）；④、准确了解人和实验动物间的差异，针对性预防和治疗。
◎20世纪20年代，美国科学家开始了早起神经毒理研究，发现磷酸三甲苯酯（TOCP）、甲醇、Pb都是神经毒物。
◎毒理学研究方法：体内试验、体外实验、人体观察、流行病研究。
◎毒理学应用：安全性评价、危险度评定、危险性管理与交流。
第二章毒理学基本概念◎毒性：物质引起生物体有害作用的固有能力，是化学物的固有能力。
◎毒效应：化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可以影响毒效应。
◎毒物：在较低剂量下可导致生物体损伤的物质。
◎毒效应普：1、生物体对外源化学物的负荷↑；2、意义不明的生理和生化改变；3、亚临床改变；4、临床中毒；5、死亡。
◎毒作用分类：1、速发型和迟发型；2、全身或者局部‘3、可逆或不可逆；4、超敏反应；5、特异质反应。
◎毒理学动物实验分类：急性毒性实验（1次或24h内多次染毒）、短期重复（≤1m重复染毒）、亚慢性（1~3m重复染毒）、慢性（3m以上重复染毒）。
◎合理利用剂量-反应关系概念前提：1、所研究反应由接触化学物引起；2、强度与剂量有关；3、有定量测定方法和准确表示毒性大小手段。
◎剂量-反应关系重要意义：1、确认效应是该化学物或者药物的毒性反应；2、确定研究群体的平均反应和易感性范围；3、其斜率给出有效剂量范围内随着剂量↑，收影响对象比例的变化。
◎烷烃类的H若被卤素取代，其毒性↑，取代↑，毒性↑，CC l4＞CHC13＞CH2C12＞CH3Cl。
◎带两个基团的苯环化合物毒性是：对位＞临位＞间位，对称＞不对称。
◎靶器官：外源性化学物可以直接发挥毒性作用的器官。
◎生物标志：暴露标志（包括内剂量标志和生物效应剂量标志，作为吸收剂量或靶剂量标志，可评价暴露水平或建立生物阈值）、效应标志（早期生物效应、结构和功能改变、疾病）、易感性标志（可筛查易感人群，保护高危人群）。
◎毒理学研究方法优缺点P30◎急性毒作用带：Z ac=LD50/Lim ac, Z ac小危险性大◎慢性毒作用带：Z ch=Lim ac/Lim ch, Z ch大说明由轻微慢性中毒→明显急性中毒间剂量范围宽，易被忽略，∴发生慢性中毒危险性大。
第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化◎毒物动力学：研究化学毒物的数量在生物转运和转化过程中依时间变化的动态规律。
方法：建立数学模型，计算各项动力参数，以定量描述机体对于化学毒物进行处置的特征；意义：对于明确靶器官、揭示化学毒物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质直接的关系、探讨中毒机制有重要意义。
◎首过消除效应：化学毒物在进入体循环之前就被消除的现象，胃肠道细胞内代谢，肝门静脉系统生物转化，直接排入胆汁。
◎血气分配系数：气态物质在血液中的浓度（mg/L）和在肺泡气中的浓度（mg/L）的比值，越大在血液中溶解度↑，越容易吸收，平衡时间↑。
◎经皮肤吸收：阴囊处最容易通过。
◎蓄积：化学毒物吸收速度＞排泄速度，以较高的浓度富集于某些组织器官的现象，蓄积部位称为蓄积池。
◎代谢解毒：化学毒物经生物转化后称为无毒或者低毒代谢物的过程。
◎代谢活化（生物活化）：一些化学物经过生物转化后，毒性反而增强，甚至产生致畸、致突变、致癌作用的现象。
◎酶的诱导：化学毒物引起代谢酶含量↑并伴有活力增强的现象。
凡是具有诱导效应的化学物均称为诱导剂，可分为单功能（不能催化P450）和双功能诱导剂。
诱导在肝脏最明显。
◎非竞争性抑制：①、与酶活性中心可逆或不可逆的结合；②、破坏酶；③、减少酶合成；④、变构作用；⑤、缺乏辅因子。
◎表观分布容积：Vd=X0/C0，Vd↑→化学毒物在体内分布↑，当Vd为0.05L/KG、0.2 L/KG、0.6 L/KG 时，表示化学物分布在血浆、细胞外液、全身分布。
◎消除速率常数K e：单位时间内化学毒物从体内消除的量占体存总量比例，其↑，消除越快。
◎曲线下面积ADC：↑→消除慢。
◎清除率CL：单位时间内，机体所有消除途径所能排除的化学毒物占有的血浆容积值，越大越快。
第四章毒作用机制◎机体处置外源化学物过程：吸收、分布、代谢、排泄；◎影响毒物分布主要因素：脂溶性、分子大小和形状、电离度；◎促进毒物分布到靶器官因素：①、毛细血管内皮的多孔性；②、专一化的膜转运；③、细胞器内的蓄积。
◎妨碍因素：①、血浆蛋白结合；②、专一化屏障（血脑、胎盘）；③、贮存部位的分布（蓄积但不毒）；④、与细胞内结合蛋白结合；⑤、从细胞内排出。
◎增毒:外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程。
◎终毒物：1、亲电子剂；2、自由基；3、亲核物；4、氧化还原反应物。
◎解毒：清除终毒物或阻止终毒物形成的生物转化过程。
1、无功能基团毒物：一相二相反应；2、亲核物解毒：亲核功能基团的结合反应；3、亲电子剂解毒：巯基亲核物谷胱甘肽发生结合反应；4、自由基解毒：主要依赖超氧化物歧化酶的作用。
◎解毒过程失效：1、毒物接触剂量超过机体解毒能力；2、偶见某种具有反应活性的毒物使解毒酶失活；3、结合反应的逆转；4、解毒过程有时产生潜在副产物。
第五章毒作用的影响因素◎化学物因素：结构（取代基、异构体和立体构型、同系物）、理化性质（脂水、血气、挥发、大小、电荷）、杂质。
◎化学结构：决定化学物毒性的物质基础①、取代基：1）、极性↑，毒性↑；2）、对位＞邻位＞间位，对称＞不对称；②、异构和立体构型：手性特征的影响：1）、对映体结构影响生物转化的位置；2）、某些化学物转化存在立体结构的选择性；3）、有些化学物可经生物转化是对映体从一种构型变为另一种，使其手性消失；③、同系物：1）、C↑，毒性↑，但超过一定限度（7~9）时，毒性反而↓；2）、直链＞异构，成环＞不成环；3）、C相同时分子中不饱和键↑，毒性↑。
◎脂水分配系数对毒性的影响：1）、系数↓，水溶性↑，毒性↑；2）、一氧化铅＞金属铅＞硫酸铅＞碳酸铅；3）、气态化学物的水溶性↑—→上呼吸道，局部刺激和损害；水溶性↓--→肺泡。
肺水肿。
◎分子量、颗粒、比重对毒性影响：1）、分子量大小可影响其过膜（200）2）、外源化学物颗粒大小和分散度呈反比，分散度↑，粒子↓，表面积↑、生物活性↑；2）、气溶胶沉积部位：5μm—→鼻咽部；2~5μm—→支气管（可被清除）；＜2μm—→可过肺泡（巨噬细胞和淋巴细胞清除）◎挥发性和稳定性对毒性的影响：易挥发会形成较大蒸汽压，易通过呼吸道和皮肤进入机体。
◎血气分配系数：系数大的物质易通过简单扩散跨呼吸膜吸收入血。
◎电离度和电荷性对毒性影响：1）、化学物呈电离状态是，通常脂溶性低，难过膜；非电离形式存在的弱有机酸或有机碱具有一定脂溶性，易过膜；2）、有机酸易从酸性环境跨膜。
有机碱易从碱性环境跨膜。
★静脉注射≈吸入＞腹腔注射＞肌内注射＞皮下注射＞皮内注射＞经口＞经皮。
例外：农药久效磷小树腹腔注射与经口暴露毒性基本一致。
★1，1-二氯乙烯原液毒性不明显，稀释后肝毒性↑。
◎环境因素：气温、气湿、气压、噪声、震动、紫外线、昼夜和季节节律。
◎联合作用类型：1）、非交互作用：①、相加作用：两种或以上化学物，各自以相似的方式和机制作用相同靶器官，毒性互不影响，对机体的毒性等于各化学物毒性的算术总和。
大多数刺激性气体表现此性质。
②、独立作用：两种或以上的化学，又要作用模式和作用部位等不相同，所引发的的生物学效应互不影响，表现出各自的毒效应。
2）、交互作用：①、协同作用：两种或以上的化学物对机体所产生的联合毒效应＞各自单独对机体的毒效应总和；②、拮抗作用：两种或以上的化学物对机体所产生的联合毒效应＜各自单独对机体的毒效应总和；可分为：（1）、功能性拮抗：对同一生理指标有相反作用：（2）、化学性拮抗：反应生成低毒物质；（3）、配制性拮抗：影响其吸收、分布、排泄；（4）、受体性拮抗：竞争同一受体。
◎联合作用的评价：等效应线图法、联合作用系数法、等概率和曲线法、logistic模型、广义三阶多项式回归模型etc。
第六章一般毒性作用◎一般毒性作用分类：按照接触毒物时间长短，分为急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性作用。
◎实验动物选种原则：①、对受试物吸收、代谢、生物化学和毒理学特征和人最接近；②、自然寿命不长；③、方便饲养和实验操作；④、经济易获得。
★成年大鼠：180~240g；成年小鼠：18~25g◎为确保选择健康的动物，一般实验开始前应观察5~7天。
◎染毒方式：①、经呼吸道染毒——评价空气污染物优先考虑；②、经皮染毒——用于可能接触皮肤的化学染毒，主要观察经皮吸收可能出现的局部刺激和致敏作用；③、注射染毒——常用化学物的比较毒性或毒物动力学的研究，对于珍贵药品也可用此方法，要求对注射局部无刺激性。
【急性毒性作用】◎概念：一次接触或24h内多次接触一定量某种外源性化学物短期内产生的健康损害作用和致死效应。
※急性毒性实验目的：①、可确定受试物的一系列急性毒性参数，最重要的是LD50；②、初步评价受试物对动物的毒性和对人体产生损害的危险性大小、毒效应特征、靶器官、剂量-反应关系etc；③、为亚急性、亚慢性和慢性实验及其他毒理学研究的染毒剂量设计和观察指标选择提供依据和建议；④、为毒作用机制研究提供初步线索。
◎经典实验：①、一般观察至少14d；②、临床观察每天至少一次，特别注意有无震颤、惊厥、流涎、呆滞、腹泻、嗜睡、昏迷etc；③、所有的动物都要尸体解剖，记录观察到的全部病变，必要时做病理学检查（金标准）；◎经典实验的局限性：①、使用的动物数量较多；②、不能很好的显示毒物的毒性作用特征，一般不能显示靶器官病变；③、所得LD50≠急性毒性；④、所得LD50实际上是近似值且波动较大；⑤、实验动物与人体对毒物敏感性差别较大。
【局部毒性作用】◎眼刺激实验：首选家兔。
◎皮肤刺激实验：首选豚鼠和家兔。
【短期、亚慢性和慢性毒性作用】◎蓄积作用：发生慢性毒作用基础，评价化学毒物是否可能和容易引起慢性中毒作用的重要指标，也是知道其限量标准时选择安全系数的重要考量因素之一。
◎物质蓄积：机体反复多次接触化学物后，可有化学分析方法在体内测出该物质的原形式或代谢产物的蓄积，如果不能测出但是也发生了慢毒作用—→功能蓄积。
◎短期毒性作用：人或实验动物接触外源化学物4w内所产士的毒效应；◎亚慢性毒性：人或实验动物连续长期（约相当于其生命周期1/10）接触外源化学物所产生的毒效应。
◎慢性毒性：人或实验动物长期接触外源化学物所引起的毒效应。
※长期实验的期限取决于临床拟用药的期限，一般为其2~3倍。
◎三个实验的目的：①、观察长期接触受试物的毒效应谱、毒作用特点和靶器官；②、探索受试物的毒作用机制；③、观察长期接触受试物所致毒性作用的可逆性；④、确定长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应关系，确定观察到作用的最低水平LOAEL和未观察到作用水平NOAE L，为制定人接触的安全限量提供依据；⑤、观察不同动物对受试物毒效应的差异，为确定适当安全西施，将实验结果外推到人提供依据。