基因组学在药物方面的研究进展摘要：药物基因组学可以说是基因功能学与分子药理学的有机结合，在很多方面这种结合是非常必要的。

药物基因组学区别于一般意义上的基因学，它不是以发现人体基因组基因为主要目的，而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。

也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性的关系[1]。

正因为药物基因组学是研究基因序列变异及其对药物不同反应的科学，所以它是研究高效、特效药物的重要途径，通过它为患者或者特定人群寻找合适的药物，药物基因组学强调个体化；因人制宜，有重要的理论意义和广阔的应用前景。

关键词：基因组学；药物；进展；基因多态性；SNP概述：同一种药物对患有相同疾病的不同患者疗效不同是临床上常见的一种现象，以往的观点认为这是由于药代动力学的差异造成的。

最近的研究表明，药效学原因所产生的差异更为广泛和显著，而药效学差异大多源于基因的差异。

为此，提出了“药物基因组学”这个全新的概念[2]。

药物基因组学以基因多态性为基础，而基因多态性是指群体中正常个体的基因在相同位置上存在差别（如单碱基差别，或单基因、多基因以及重复序列数目的差别），这种差别出现的频率大于1%。

药物基因组学研究药物效应的个体间差异，针对不同个体基因型进行个性化治疗。

其研究内容包括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用，在分子水平上证明和阐述药物疗效、药物作用的靶位、作用模式和毒副作用[3]。

药物基因组学不是以发现新的基因和探索疾病的发生机理为主要目标，而是以探讨药物作用的遗传分布，确定药物作用靶点来满足临床上最佳的药物效应及安全性为目标。

药物基因组学除了具有药物遗传学研究的遗传多样性引起对药物或有毒物质反应的差异外，还研究基因多样性与药效的关系，以及个体差异与同种药物不同作用靶点的关系等[4]。

药物基因组学涉及的研究大体可分为个阶段：首先检测一些候选基因，寻找等位缺失以及造成的生物学后果；其次借助现有分子遗传学等技术，同时进行更多候选基因的研究；最后进行基因组水平的关联分析[5]。

在药物基因组学的研究过程中，由于基因组学规模大、手段新、系统性强，可以直接加速新药的发现。

另外，由于新一代遗传标记物的大规模发现，以及将其迅速应用于群体，使流行病遗传学可以大大推进多基因遗传病和常见病（往往是多基因病）机理的基础研究，其研究成果可以为制药工业提供新的药靶。

这里所谓的新一代遗传标记物，就是单碱基多态性（SNP）。

研究方法和技术：药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因，寻找变异基因序列，确定基因对药物效应的多态性。

方法学上依赖于药理学、生物化学、遗传学及基因组学，其中特别需要高效的基因变异检测方法，即从众多的个体中获得某等位基因产物，检查其变异，并确定变异基因的序列变化[6]。

主要应用技术：表型和基因型分析；连锁分析和关联分析；药物效应图谱；单核苷酸多态性；芯片技术；表达水平多态性分析等[7]。

进展：目前药物基因组学方面有很多研究发展的空间，研究方向有很多种。

例如G蛋白偶联受体：G蛋白偶联受体种类很多，β2-肾上腺素受体为其中研究较多的一类，它有三种多态性可改变受体功能：Arg16Gly、Glin27Glu、Thr164Ile。

β2-肾上腺的素受体的基因多态性与哮喘病人对β2-受体激动剂的不同敏感性有关。

具有16Gly多态性的哮喘症患者比具有16Arg的患者对沙丁醇胺（支气管扩张药）介导的受体下调脱敏感增加。

与纯合16Gly相比，纯合的16Arg和杂合的16Arg对沙丁醇胺的反应能够分别高5倍和2倍。

表达水平的不同也与某些哮喘症状有较大相关性。

夜晚哮喘症患者具有Arg16Gly多态性，易在晚上表达水平下调。

具有Gln27Glu多态性的患者不易发生支气管过度兴奋。

对Thr164Ile 的研究尚不多，但有报道显示它与充血性心力衰竭患者的发病率和死亡率增加有关[8]。

细胞内受体：维生素D受体（VDR）是一种配体依赖的核转录因子。

它在维持机体钙、磷代谢、调节细胞增殖、分化等方面起重要作用。

VDR基因多态性与骨质疏松症、骨关节炎及前列腺癌等疾病的发生有关。

维生素D受体基因根据其有无限制性内切酶Bsml位点可分为B型（BsmI-）和b（BsmI+）两种基因型。

在高加索人群中BB基因型骨密度明显低于bb 型，且绝经后骨量的丢失高于其他基因型。

用维生素D和安慰剂做对比实验时，BB基因型受试者骨密度增加4.4%，Bb基因型增加4.25，而bb基因型反而减少0.3%[9]。

转运蛋白：细胞除了通过被动转运摄入某些药物或代谢产物，更多的药物是通过细胞膜上转运蛋白的主动转运进入细胞的。

P-糖蛋白是由MDR-1基因编码的ATP依赖的跨膜外流泵。

它从细胞内向外泵药物或其代谢物，这些药物包括抗肿瘤药物、地高辛和环孢素A等。

最近的研究报道MDR-1基因的第26个外显子的多态性（C3435T）和MDR-1的表达水平是显著相关的，MDR-1纯合体的表达率最低。

在德国人群中，纯合子比例高达24%。

纯合子病人在口服地高辛后，细胞质内地高辛浓度上升4倍或更高。

因而，在监测药物的潜在毒性方面，药物转运蛋白的多态性及其与药物的相互作用可以是另一个有效的途径[10]。

药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，所以遗传多态性是药物基因组学的基础。

药物的遗传多态性可以表现为药物代谢酶的多态性、药物转运体的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等等。

这些多态性的存在都可能导致许多药疗中药物药效和毒副作用的个体间差异。

药物基因组学正是从基因水平揭示这些差异的遗传特征，包括选择人体（或其它物种）中有关药物作用、活性及排除的侯选基因，以及鉴别基因序列中的差异。

这些差异既可在生化水平上进行研究以评价它在药物作用中的功能意义，也可在群体水平上研究以确定它在药物作用中与所观察到的表型差异的统计学联系[11]。

所以，药物基因组学在加快药物开发的同时，用更加科学的手段给病人看病开药，即依据病人的基因组特征优化药疗方案，减少药疗的费用和风险。

到目前为止，药物基因组学仍是针对候选基因进行研究。

尽管现阶段可以同时研究多个基因而不需要任何关于它们的多态性的知识，但现有的关于药物动力学、药物作用机制和疾病遗传性的知识会限制候选基因的选择。

对高复发性家族性疾病的研究可以证明药物代谢中的遗传因素，但其结果不能应用于治疗无血缘关系的个体的大多数病例。

因此用连锁分析等方法对家系研究来寻找相关基因方面作用有限。

随着基因组研究的深入，基于SNP的连锁图谱的开始构建。

人们开始利用SNP作为工具来对药物反应相关基因进行关联分析，即检测某个或某些SNP在不同药效反应人群之间分布频率的差异来确定与药效相关的基因。

尽管存在很多技术上的问题，但药物基因组研究的重心向通过基因组水平的关联分析来寻找相关基因的方向转移，同时发展相应的大规模基因分型技术和相关的统计学分析工具已是必然。

药物基因组学发展还必须发展更为高效、经济的SNP检测技术。

高通量的SNP的检测方法如基因芯片和质谱将在SNP的检测中应用[12]。

为减少试剂和SNP消耗，SNP研究将向小型化、综合化方向发展。

在SNP研究中，将会采用机器人技术、微流体技术。

蛋白质组研究也会与药物基因组研究结合，从核酸和蛋白水平互补地阐明遗传多态性和药物疗效、毒副用之间的相互关系。

GenomicsresearchindrugdevelopmentAbstract:Pharmacogenomicscan besaid to studygenefunctionand the combinationofMolecularPharmacology,inmanywaysit'sverynecessary.Pharmacogenomics of distinction in a general sense of genes, it is not to find genes as the main purpose of the human genome, but relatively simple to apply known gene theory to improve the treatment of patients.In the same words, Pharmacogenomics indrugeffects and safety for the target to study various relationships between gene mutation and efficacy and safety.Because of Pharmacogenomics is the study of gene sequence variation and response to drugs of different Sciences, research efficiency, effects, so it is important approach to drugs through it or a specific group of people looking for the right drug for patients, Pharmacogenomics emphasize individualized ; timers, there are important theoretical significance and broad application prospects.Key Words:Genomics; Drug; Progress;Genepolymorphism;SNPReferences:[1] 汪园明. 药物基因组学的研究进展概述[J]. 中国医药导报,2010(35).[2] 王全民颜怀城杨广军. 药物基因组学研究概况[J]. 中国药业,2008(11).[3] 王淑梅孙路路. 药物基因组学与基本药物的合理使用[J]. 首都医药,2010(12).[4] 张贵寅. 药物基因组学研究进展[J]. 医学研究杂志,2007(05).[5] 方福德. 药物基因组学(pharmacogenomics)[J]. 中华预防医学杂志,2003(03).[6] 许岚, 张红星. 药物基因组学的应用研究[J]. 天津药学,2003(05).[7] 丁华文. 药物基因组学研究及现状[J]. 中国计划生育学杂志,2003(02).[8] 基因组单核苷酸多态性与药物基因组学[J]. 沈阳部队医药,2005(06).[9] 陈捷. 药物基因组学的研究进展概述[J]. 医学临床研究,2007(09).[10] 冯常强赵以松金筱. 药物基因组学应用的研究进展[J]. 现代中西医结合杂志,2008(21).[11] 许庭郁秦川蒋立新. 药物基因组学在药学中的应用[J]. 中国药业,2006(03).[12] 王玉, 汪海. 药物靶标研究中的功能基因组学[J]. 中国药理学通报,2005(03).。