含量：XXX含量： 93.0~107.0%
脆碎度
崩解时限 片重差异
XXX片剂
微生物限度
241
风险识别‐生产工艺 粉碎 称量
湿法制粒 干燥
混合 压片 铝塑包装 外包装
242
121
风险识别‐操作单元 一个在生产工艺中独立的步骤或操作，
操作
单元 对工艺和操作进行定义以实现一个特殊 的工艺目标。
243
风险识别‐操作单元举例
明是 可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在
极端 条件下会影响工艺性能
222
例如： •过滤速度 •柱清洗流速
111
CPP 控制
90 70 50 30 10 -10
警戒限
设定点 行动限
研究范围
223
谁来找CQA&CPP ？
Subject Matter Experts(SMEs) 在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自 动化技术，研发，销售等等），个人拥有的资格和特殊 技能。
228
114
文件资源 • 详细的文件资料能够有效的支持CQA&CPP风险评
估的执行。 • 针对现状所有信息的分析才能得到一个有意义的
CQA&CPP风险评估结果。
资料需求单
229
资料需求单
序号 1 2
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
文件名称 VMP 系统影响性评估
工艺注册文件 工艺描述 工艺流程图 批记录（如适用）
工艺流程图，SOP或批生产记录可以提供这些信息 资料准备工作很重要
评估小组应该确定上述信息的详细程度来支持风险评估。 评估小组对准备的资料要进行确认
238
119
风险识别
风险识别
目标产品质量概况（QTPP） 质量属性 生产工艺 操作单元
关键质量属性 关键工艺参数
239
风险识别‐QTPP
适应症：用于敏感菌所致的尿路感染、肠道感染、呼吸道感染以及 脑膜炎、中耳炎、痈肿及败血症等
251
风险评价
高 中
风险评估可以使用定性描述
低
风险评估可以
3
2
1 使用定量描述
252
126
风险评价
严重性（S） 可能性（P） 可检测性（D）
• 高：预计会对产品质量产生显著的影响。 • 中：预计会对产品质量产生较小的影响。 • 低：预计会对产品质量无影响或很微小的影响。
• 高：发生可能性高。 • 中：发生可能性中等或是根据知识判断可能会发生的。 • 低：没有发生过，且根据知识判断发生概率微小的。
原辅料准备
混合
真空上料
混合
244
122
风险识别‐CQA
混合均一度
245
风险识别‐CPP 识别各个操作单元中影响关键质量属性的关键工艺参数：
体积 时间
转速
CPP
246
123
风险识别矩阵
混合
StepsCriticalQualityAttributesIncludes 工序关键质量属性包括
NO.
CQA
WorstCaseEffect 最差影响情况 产品混合不均匀
产品混合不均匀
产品混合不均匀 产品混合不均匀 产品混合不均匀 产品混合不均匀
250
125
风险评价
风险评价
需要对生产工艺风险分析时确认的危害进行全 面的审查以保证能够确定出所有的潜在风险并 对其进行评估。
风险评价 全面审查依据当前控制方法进行。
MediumRiskPriority 风险优先性中
LowRiskPriority 风险优先性低
HighProbability 可能性高
关键质量属性 确定潜在的关键质量属性（CQA）
风险管理 设计空间
通过实验和风险评估将物料和工艺参数和CQA 相关联
建立设计空间（可选择的，也可能不需要）
控制策略
设计或执行全面控制的策略
持续改进
管理产品生命周期，包括持续的改进
233
ICHQ9‐质量风险管理流程图
此图中并未标明判断节点，因为 在此过程中的任何一个点均可能 需要做出判断。 这些判断可能会返回上一步，并 进一步寻找信息，对风险模型进 行调整，甚至根据可以支持这个 判断的信息来终止风险管理流 程。
2
关键工艺参数进行分析，分析其失效时可能产生的危
害。
3
明确描述确认的原因，可能是一个或多个。
249
风险分析
N OperationUnit
o.
操作单元
1
混合
CPP
原辅料配比 称重
PotentialFailure 可能的失效 混合体积过大
混合体积过小
混合时间
混合时间过长
混合时间过短
混合转速
混合转速过快
混合转速过慢
性
例如： •生物反应器的搅拌速度影响溶氧水平，导致药物 成分 的氧化状态和较低的效能 •柱洗脱过程的变异（如：缓冲液梯度）导致更高 的 质 聚集，可能增加影响免疫原性的风险 量 •柱子的操作温度影响产品相关的杂质的清除
重要 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的
范围 内进行维护，以保证操作的一致性
219
关键质量属性判定矩阵
属性
测试
关键or非关键
鉴别
所有的鉴别
关键
物化性质 性状
pH、熔点、折光率等
物理状态 （例如：液体、固体）
可能关键也可能不关键 基于API的物理性质和计划用途
关键
含量
纯度 粒度 微生物纯度
含量测试
关键
有机（HPLC） 无机（硫酸化灰分、
炽 灼残渣） 残留溶剂 重金属* 手性杂质（手性分析、 旋光度）
工艺控制和/或GMP控制 （例如：水的质量，环
境 控制） 工艺控制
110
生产工艺的操作参数
关键参数 非关键参数
工艺 参数
重要参数 非重要参数
221
如何定义CPP ？ 窄范围（和/或难控制）
宽范围（和/或易控制）
关键的* 工艺中一个可调节的参数（可变的），需要在窄的
范围 内进行维护，以保证不会影响到关键的产品质量属
粒度 密度
总数 内毒素
热原
关键
使用ICHQ6A决策树 使用ICHQ6A决策树
晶型
晶型测试
使用ICHQ6A决策树
*如果工艺不能控制或是影响该属性也可能需要GMP控制
工艺控制orGMP控制 GMP控制
工艺控制和/或GMP控制 基于药品
GMP控制或工艺控制 （工
艺条件可能影响物理状 态）
工艺控制
工艺控制
工艺控制
115
良好培训
GMP知识 工艺知识
ICH Q9质量风险管理
培训
公司质量风险管理程序 CQA&CPP风险评估程序
CQA&CPP风险评估模板
231
怎么找CQA&CPP ？ ICH Q8（R2）-制药开发 ICHQ9 -质量风险管理
232
116
ICH Q8（R2）‐ QbD‐系统化的方法
产品概况
确定目标产品质量概况（QTPP）
关键工艺参数（CPP） 关键质量属性（CQA） 产品质量标准 工艺/设备平面布局图 设备清单 自控系统描述（如适用）
文件用途 明确风险评估的策略要求 确认厂房设施、系统、设备的直接影响系
统 保持风险分析与注册工艺的一致性
熟悉生产工艺、操作单元、中间控制点， 支
持工艺风险评估的执行 基于对生产工艺的理解及历史经验 基于研发的数据 明确法规的要求 生产工艺/设备信息了解 230 生产工艺/设备信息了解 自控系统信息了解
MediumRisk Priority 风险优先性中
MediumProbability 可能性中
RiskClass1 风险级别1
RiskClass2 风险级别2
RiskClass3 风险级别3
MediumProbabilityof Detection 可检测性中
HighRiskPriority 风险优先性高
临床设定：家中使用 给药途径：口服 剂量：每次20mg，每日三次 剂型：片剂
性状：本品为白色的圆形片 有包效装期形：式暂：定药2用4复个合月膜小袋封装
XXX片剂
微生物限度：符合药典要求
240
120
风险识别-质量属性
性状：本品为白色的圆形片
鉴别：应生产橙红色沉淀；供试品中XXX主峰的保留时间应与对照品 主峰的保留时间一致
例如： •生物反应器温度超出范围导致产率下降，但未影 响成 分质量 •柱流速变化导致生产力损失，但对药物成分的质 工 量或 艺 杂质的清除没有影响
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证
明是 可以在较宽的范围内很好的控制的，虽然在
极端 条件下会影响质量
例如： •过滤温度 •柱清洗体积
非重要的 工艺中一个可调整的参数（可变的），被证
234
117
CQA&CPP风险评估工具‐FMEA 优先考虑的风险
FMEA
监控风险控制活动的效力 可用于设备和设施
也可为了识别高风险步骤和 关键参数分析一个生产工艺
235
FMEA实施
1. 成立一个评估小组
2. 识别已知和潜在的失效模式
3. 识别严重性、可能性和可检测性
4. 详细说明行为
5. 重新评级
其他控制点
217
产品的质量属性
1
可
能
2
影
响
3
的
C Q
4
A
5
6
鉴别 物化性质
性状 含量 纯度
粒度、微生物纯度、晶型…