西南大学网络与继续教育学院课程考试试题卷类别：网教专业：药学 2016 年 12 月课程名称【编号】：药物毒理学【1176】 A卷大作业满分：100 分一、论述题（第1小题为必作题，第2～7小题选作3题）1、试述新药临床前安全性评价的内容。
（40分）2、试述新药安全性评价的局限性。
（20分）3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。
（20分）4、如何正确理解药物和毒物的辩证关系?（20分）5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。
（20分）6、试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。
（20分）7、试述常见具有肾脏毒性的药物。
（20分）1、试述新药临床前安全性评价的内容。
答：新药临床前安全性评价的内容分为两大类，—是一般毒性试验，二是特殊毒性试验。
所谓特殊毒性试验，是指以观察和测定新药能否会引起某种或某些特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，即此类毒件试验观测的毒性指标是明确的。
广义的特殊毒性试验包含的面比较广。
如遗传毒性试验、生殖毒性试验、依赖性毒性试验、过敏性试验、局部刺激性试验、免疫毒性试验、光敏试验、眼毒试验、耳毒试验及致癌试验等，而狭义的特殊毒性主要是指遗传毒性、生殖毒性和致癌性，即—般常说的“三致”试验。
所谓一般毒性试验，是指那些不以观察和测定某种特定的毒性反应为目的而设计的毒性试验，这意味着观测的毒性指标具有广谱性和不确定性的特点、包括生理学、血液学、血液生化及病理形态学等多方面的综合性指标。
如用不同种属的动物及不同给药途径进行的急性毒性试验、反复多次给药的长期毒性试验。
一般药理学试验，是观察新药在一定的剂量条件下，除了主要药效学以外的对机体各系统的影响，国外称为安全性药理试验，理所当然的属于安全性研究的内容，我们国家的新药审评办法，对一般药理试验的要求比较简单，仅要求观察药物对神经、心血管及呼吸系统的影响，而且各系统的试验观察指标也很有限。
另外，除了一般常用的口服、肌内注射、皮下注射、静脉注射途径外，新开发的结药途径及其剂型，其安全性试验的内容，陈了一般性的要求外，尚应根据其具体特点设计能说明问题的毒性试验。
2、试述新药安全性评价的局限性。
答:临床前毒理学评价的基本手段是动物试验，动物实验的第一个局限是而动物由于缺乏第二信号系统，不能象人一样能述说主观感觉性质的毒性反应，如疼痛、腹胀、视物不清、头晕、头昏、耳鸣、疲乏等，这些反应在动物上是难于发现或者是不可能发现的。
另外，由于生物进化上的差异，致使有的反应只出现于人．有的则只出现于动物。
人和动物共同都出现的反应仅占一部分。
动物实验的第二个局限是实验动物的数量有限，那些发生率很低的毒性反应，在少量的动物中难以发现。
据统计，要想确定发生率为5％的反应(P＝0.05)，至少需要58只动物、确定发生率为1%或0.1％的反应．则分别需要299及2995只动物。
而新药上临床后，出现某种发生率很低却又非常严重的毒性反应的例子并不少见。
近年来。
一种名叫Benoxaprofen的非甾体抗炎药。
临床上毒性反应的发生率仅万分之一，但却使61名病人中毒死亡。
动物试验的第三个局限，是常规毒性试验所用的动物多系实验室培养的品种，且一般为健康动物，反应较单一。
而临床用药的广大病人，他们对药物的敏感性各不相同。
有的可能对某种药物非常敏感而出现特异性反应。
临床用药的病人则可能同时患有多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为发生某种毒性反应的必要条件。
此外，动物毒性试验中采用大剂量的作法也与临床用药相差甚远，特别是那些毒性低、给药量很大的药物，有时会给实验结果造成假象。
例如，在进行乳糖的长期毒性试验时，大剂量导致钙性肾病，这一结果令人难以理解，后经深入观察分析，才弄清钙性肾病并不是乳糖直接产生的，而是由于乳糖剂量过大，超过了小肠的水解吸收能力，使大量乳糖残留于肠内、引起肠道细菌发酵，导致腹泻、失水、失钠、使肾曲管代赏性地增加对钠钙的吸收，久之而引起钙性肾病。
第四个局限是现有的评价方法和技术还有待完善。
作为—个科学工作者来说，等于是对自己职责的再认识，不断丰富自己探索研究的课题，从临床前到临床，又从临床回到实验动物，不断深化对药物毒理机制的了解，不断探索识别新药毒性反应的新技术新方法。
实际上在新药安全评价的历史过程中，正是对这种局限性认识的不断提高，使新药安全性评价技术不是停留在一种固定的水平上，而是在不断认识矛盾和解决矛盾的过程中不断提高，使比较药理学和比较毒理学成了生物科学在新药研究开发中的热门话题。
在新药毒理学评价的发展历史上，有着许多这种成功的事例。
例如致癌及生殖毒性试验等的试验方法和模型，就是在发现了一些化学物质在临床上致癌、致畸、麻醉用气体影响男性麻醉师的生殖能力和女性麻醉师流产、己烯雌酚用于防止流产而使子代女性成熟后，出现阴道癌等反应后建立起来的；又如，在临床发现青霉素严重的过敏反应，使许多病人死于非命后，人们便进行多方面的深入研究，了解到引起过敏反应的机制，是由于青霉素在人体内遇到蛋白质等含氨基的物质后，生成青霉噻唑酸等半抗原。
找出与人类有同样反应的动物模型豚鼠，建立起检测这类药物的致敏方法；再如，氨基苷类抗生素，在临床使用时，出现耳毒和肾毒，经大量深入研究，了解到耳毒是由于药物浓集于内耳的内淋巴液中，引起内耳损伤造成的；肾毒是由于这类药物及它们的代谢产物主要经尿排比并在肾近曲管上皮中浓集和潴留。
从而直接损伤肾近曲管上皮组织，引起病变。
在阐明中毒机制的基础上，筛选出合适的动物模型，建立起特异的评价方法。
另外，三环类抗抑郁药及安定镇痛药。
在临床过量或长期服用引起病人心血管系统的损害，导致突然死亡。
科技人员利用生理学、生化学和形态学等综合手段，对比了人和动物在这类药物作用下，心血管系统的变化，找出了人和动物共同的特异性观察指标，建立了评价这类药物对心脏损伤的实验方法。
上面列举的这些方法和模型的建立，大大地提高了动物试验对这类不良反应的预测能力，目前，药物毒理学尚处于她的婴儿阶段，但人们通过这些成功的历史，不难看到她成功的未来。
相信在药理毒理学家的不断努力下，随着有关学科的迅速发展，药物毒理学必定会快速成长起来，新药临床前毒理评价的预测能力，必将得到大大的提高。
我们在讨论新药临床前安全性试验重要性的同时，也讨论了目前安全性试验结果在预测人体不良反应方面存在的局限性，作为医药科技工作者，了解新药临床前安全性研究的重要性，在新药研究开发的实践中，一切从病人出发，永远把新药的安全性放在考虑的第一位，防止或者尽量避免患者身心再受“二次伤害”之苦，从科学上看，这是一个从事新药研究开发的科技工作者基本的业务素质，从道义上来看，则是“一个新药研究开发工作者最基本的道德水平，从而不断提高我们的思想和业务技术水平，在动物毒性试验中，象妈妈对待婴儿那样对待实验动物，不断提高业务素质，累积试验观察的经验，尽量捕捉到试验动物可能出现的毒性反应，提高动物毒性试验结果的预测价值。
另一方面也需要明白的是，即使我们提高了业务素质和道德水准．在目前生物科学发展的水平上，也不可能达到新药临床应用时可以不冒任何风险，这就是当前新药临床前安全评价技术存在的局限性。
3、试述新药急性毒性试验的目的和意义。
答：（1）了解新药急性毒性的强弱:新药研究早期主要用治疗指数来衡量候选化合物的安全性，治疗指数至少大于10，才有进一步作其它新药临床前研究的价值。
(2)为长期毒性和特殊毒性试验的剂量设置提供依据：一般而言，长期毒性和特殊毒性试验的高剂量，都是根据急性毒性资料为依据而设置的。
由于长期毒性试验剂量设计中，有价值的是最低无毒剂量，因此参考急性毒性试验动物出现中毒症状的缓急、持续时间的长短作全面考虑很有价值。
(3)获取新药毒性反应信息：在新药临床前急性毒性试验中获得尽可能多的毒理学信息，如毒性反应症状、靶器官致死原因等，就可以为该药物进一步安全性和临床上尽早识别和处理人体不良反应提供参考。
(4)其它：新药研制过程中，工艺路线尚未定型时，对产品除了理化性质分析外，还可通过LD50值的比较，观察生物效应的显著差异，以明确试验产品的质量。
此外，复方制剂新药研究时，用以判断配伍后与单药应用的毒性大小。
5、从药物毒理学角度论述药物对血红蛋白的影响。
（1）碳氧血红蛋白的形成一氧化碳经呼吸道进入人体后，与Hb结合成碳氧血红蛋白，CO与Hb的亲和力要比O2与Hb的亲和力大300倍；而且在碳氧血红蛋白存在时，又能阻碍氧合血红蛋白的离解，加深组织缺氧。
高浓度的CO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，使细胞呼吸受到抑制，所以CO对全身组织均有毒性作用，可导致贫血性组织缺氧。
（2）高铁血红蛋白的形成 Hb中的铁离子可发生化学氧化，失去一个电子从二价变为三价，结果血红素的颜色从绿棕色变为黑色，这种带三价铁的Hb称为高铁血红蛋白（MetHb）。
Hb分子中一个或多个血红素被氧化后，将影响该分子内其它氧血红素释放氧的能力，即降低血氧容量又将氧结合曲线左移。
因此，高铁血红蛋白血症可能是导致另一种贫血性组织缺氧的原因。
（3）硫血红蛋白的形成硫血红蛋白是一种异常的血色素，在下列三种情况下出现的异常色素：正常人摄入能产生少量MetHb的氧化性药物，如非那西丁，氯酸盐以及萘等；先天性缺乏G6PD的人，摄入某些药物或化学物质，如伯氨喹、磺胺以及亚甲蓝等；体内存在异常Hb（如HbM或H）。
可以断定，这三种情况不可能是通过同一机理产生硫血红蛋白的。
红细胞中硫血红蛋白是不可逆的，但实际上它在体内的浓度从没有达到危及生命的程度。
这可能是自我限制的原因，通过红细胞生成作用，使损伤的红细胞被新生成的红细胞所代替。
（4）海因茨体溶血性贫血海因茨体（Heinz body）是红细胸中一种含有变性Hb（可能是硫血红蛋白）的黑色、高折光性的颗粒，位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键（可能是二硫化物共价键）与红细胞膜的内表面相连接。
结果使细胞形状和渗透压发生改变，导致提前被脾脏的吞噬细胞或出现渗透性过高以及血管内溶血现象。
硫血蛋白、海因茨体的形成以及溶血反应表示经细胞中存在持续的氧化压力，一般这三征出现之前会有瞬时MetHb血症的出现。
除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1,2－丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬酸盐、砷化三氢、锑化三氢、萘、苯肼、氯酸盐等非含氮化合物也能产生海因茨体。
6、试述微生物回复突变试验在药物毒理学研究中的应用。
答：这是一种利用微生物来观察药物可能引起基因突变的方法。
某种可能引起致突变的药物与微生物接触，则可引起细胞内基因的突变，就会导致这种微生物在形态和生理上的相应变化，造成菌落形态、颜色和合成某种氨基酸功能的改变。
这种发生了突变的微生物称突变型，原来的微生物称野生型。