实用临床医药杂志・154・Journal of Clinical Medicine in Practice2010年第14卷第17期综　述Sorafenib治疗进展期原发性肝癌吴小忠,杨　民(江苏省宜兴市第二人民医院普外科,江苏宜兴,214221) 关键词:Sorafenib;进展期原发性肝癌;治疗 中图分类号:R73517 文献标识码:A 文章编号:1672O2353(2010)17O0154O031　原发性肝癌的治疗现状原发性肝癌(PLC)包括肝细胞性肝癌和胆管细胞性肝癌,就世界范围来看,它是第5大恶性肿瘤,患者主要集中在亚洲和非洲。

它发病的危险因子前2位是HBV 和HCV感染,而我国病毒性肝炎患者和肝炎病毒携带者数目庞大,PLC发病率居世界各国之首,是PLC发病大国。

PLC在我国是最常见的恶性肿瘤之一,发病率仅次于肺癌,居常见恶性肿瘤第2位[1]。

目前对于PLC的治疗包括以外科治疗为主的综合性治疗方法。

外科治疗是目前早期PLC首选且最有效的方法[2O3],主要是手术切除(病灶切除和部分肝切除)、肝移植和局部微创治疗。

对于小肝癌(≤5cm),目前外科治疗效果较好,国内最近大样本资料显示其手术后5年生存率可达58.20%,10年生存率达38.47%[4]。

但是由于PLC起病隐匿,早期诊断困难,目前仅有30%左右的PLC患者可以接受外科手术治疗,大多数患者在就诊时已达局部晚期或远处转移,丧失了最佳的治疗时机,缺乏有效的治疗手段和药物。

虽然介入栓塞化疗、全身化疗、射频消融、微波治疗等其他各种治疗在临床广泛应用,但是远期疗效仍不佳。

肝移植或许是治疗中晚期PLC的希望之一,有报道PLC 肝移植术后1年及3年生存率分别为84.01%及71. 40%[5],但是它面临的技术难题是手术前难以确定有无远处微小转移以及手术后肝癌的高复发率。

同时在我国存在供肝来源、治疗经费、合并肝炎病毒感染等问题,许多肝癌患者在等待移植中病情恶化甚至死亡,或者移植手术后肝癌复发。

因此外科手术切除和肝移植虽然有可能治愈肝癌,但治愈率仅有15%左右[6],难以手术切除或者已有远处转移的肝癌患者中位生存时间仅有数月7。

从目前的情况来看,尚无理想的PLC治疗方法。

因此亟待开发更多的治疗策略以摆脱PLC治疗的困境,改善PLC患者的预后。

2　Sorafenib是多靶点肿瘤抑制药物2.1　S orafenib介绍、作用原理PLC的发生发展和许多的基因突变以及信号传导通路密切相关,如异常癌基因的激活和抑癌基因的失活[8]、细胞增值信号Raf/MAP K-ER K传导通路的持续活化[9]、血管内皮生长因子异常分泌导致肿瘤血管的持续增生等[10]。

针对这些分子机制,目前PLC的分子靶向治疗渐露锋芒。

所谓分子靶向治疗是以肿瘤发生发展中的关键大分子为靶向,特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变其生物学行为;或者通过抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖,积极发挥抗肿瘤作用。

S orafenib(索拉非尼,商品名Nexava),是Bayer和Onyx公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用[11]。

S orafenib属于多酶抑制剂,能抑制RAF O1、BRAF 丝氨酸/苏氨酸激酶的活性,以及血管内皮生长因子(V EGF O2、V EGF O3)、血小板衍化生长因子(PD GF O p)、受体酪氨酸激酶KIT、Fms样酪氨酸激酶O3(FL T O3)等多种受体的酪氨酸激酶活性。

S orafenib具有抑制肿瘤细胞增殖和血管形成的双重作用,即它一方面可以抑制受体酪氨酸激酶KIT和FL T O3以及Raf/MEK/ER K途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤细胞增生;另一方面它可以通过上游抑制受体酪氨酸激酶V EGFR和PD GFR,及下游抑制Raf/MEK/ER K途径中丝氨酸/苏氨酸激酶,抑制肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目。

因此它可以起到抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤细胞增值的双重作用[12]。

2.2　S orafenib对其他晚期肿瘤的作用S orafenib于2005年12月20日被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌,其疗效得到肯定。

一项前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期临床试验说明了它的疗效[13]。

903例晚期肾细胞癌(RCC)患者随机分为2组,一组接受S orafenib治疗,另一组接受安慰剂治疗。

结果表明,S o2 rafenib组的PFS(无进展生存时间)较安慰剂组延长1倍(P<0.01)。

sorafenib组患者在总体生存方面与安慰剂组相比获得39%的改善(P<0.05)。

PFS结果与安慰剂组相一致,死亡风险降低28%,表明了S orafenib改善生存的趋势。

收稿日期:2010-01-20基金项目:宜兴市科技局民生科技促进计划资助项目(2008-09);江苏省“六大人才高峰”资助项目(09-B-075) 还有学者开展了以S orafenib单药治疗54例复发或难治性非小细胞肺癌的多中心2期临床研究。

虽然入组患者接受治疗后无1例获得PR,但29%的病例出现MR (包括4例肿瘤体积缩小超过30%),且59%病例SD;入组患者中51例被随访者的中位肿瘤无发展存活期为6.5个月[14]。

sorafenib对不能切除或者已经有远处转移的恶性黑色素瘤也有一定的疗效[15]。

3　Sorafenib对原发性肝癌的治疗3.1　体外实验和动物实验通过临床前研究研究发现[16]:S orafenib对PLC/ PRF/5和Hepc2肝癌细胞的中的Raf激酶进行抑制,可以阻断MEK/ER K信号传导途径,并可降低cyclin D1水平,使得肝癌细胞增殖受到抑制,并可诱导这两种肝癌细胞产生凋亡。

动物实验表明,种植了PLC/PRF/5肝癌细胞的严重免疫缺陷小鼠模型,应用sorafenib后可使肿瘤生长抑制甚至消退,在一定范围中,药物浓度越高,效果越明显。

3.2　临床试验Strumberg等[17]开展的sorafenib I期临床试验发现有1例HCC(PR),并证实了so2 rafenib在不同的种族和肝功能级别(Child-Pugh A级和B级)之间药物代谢动力学没有明显差异。

而且肝癌患者对不同剂量(200mg Bid和400mg BiD)耐受性良好。

在Ⅱ期临床试验中,Abou O Alfa等[18]对137例不能手术切除的原发性肝癌患者采取sorafenib单药治疗,结果显示3例(2.2%)和8例(5.8%)患者经治疗后病情分别获部分和少部分缓解;46例(33.6%)患者疾病稳定超过16周。

中位疾病无进展时间与总生存期分别为4.2个月和9.2个月。

严重不良反应包括疲乏、腹泻和手足综合征(最近还有研究表明其表皮副作用有手足综合症、脱发、口腔溃疡、颜面部肿胀、红斑、干燥等,其中手足综合症最常见也最严重,发生率达48%[19]。

著名的SHARP[20]研究说明了sorafenib的临床效果。

它是一项前瞻、随机、双盲、多中心的III期临床试验,比较的是sorafenib单药和安慰剂对晚期肝癌患者的临床疗效,论证级别强,结果得到国际公认。

,共有602例未经系统治疗的晚期肝细胞癌(HCC)患者被随机分入sorafenib 组和安慰剂组,第一终点指标是总生存(OS)和至症状进展时问(TISP),第二终点指标是疾病进展时间(TTP)和疾病控制率(DCR)。

研究结果显示,S orafenib组和安慰剂组中位OS分别为10.7个月和7.9个月;中位TTP分别为5.5个月和2.8个月,S orafenib有效延长晚期HCC 患者的总体生存时间和疾病进展时间;研究还表明S o2 rafenib可以影响肿瘤的扩散:服用S orafenib的患者肿瘤扩散时间平均为24周,而服用安慰剂的患者12周便出现肿瘤的扩散。

SHARP研究证实:sorafenib是第1个可显著延长PHC OS期的分子靶向药物,该研究确立了S o2rafenib在晚期肝癌治疗中的一线地位。

SHARP研究在美国、加拿大、意大利、法国、德国、西班牙进行。

与西方国家相比,亚洲的肝癌患者有自身的特点:合并肝炎病毒感染率和肝硬化者比例高。

Oriental 研究[21]与SHARP相似,但是试验环境在中国大陆、台湾和韩国。

Oriental研究已经取得和SHARP相一致的结果,S orafenib同样可以对亚洲的原发性肝癌患者起到延长OS和TTP的作用。

Pinter等回顾性研究了S orafenib对合并肝有硬化的肝细胞癌患者的疗效[22]:S orafenib对Child A级肝硬化的肝细胞癌患者是有效、安全的;而接受S orafenib治疗的患者中,Child B级者生存率明显低于Child A级的患者; Child C级患者从S orafenib治疗中所得益处非常有限。

3.3　联合治疗S orafenib与化疗的联合效果也有明确的效果。

通过对裸鼠接种肝癌制成LCI-D20模型[23],然后给予雷帕霉素单药、S orafenib单药或与S orafenib联合给药,观察原发肿瘤的生长和肺部的转移。

结果表明,相对单独给药而言,联合用药更能够抑制原发灶的生长、抑制肿瘤细胞增殖。

国内崔彦芝等[24]通过体外实验也证实:S orafenib 联合顺铂能更好地抑制肝癌Hep G2细胞增殖,并促进其凋亡,并认为其机制可能与细胞周期阻滞、线粒体跨膜电位降低及caspase O3活性增加有关。

国内另有报道[25]2例肝癌行肝移植后复发、广泛转移的患者,口服S orafenib 400mg/日,3个月后疾病均无进展,病情稳定。

除了分子靶向药物和化疗药物联合使用的研究外,分子靶向药物之间的联合使用治疗原发性肝癌也是目前的研究热点,但是尚未有具体研究结果报道出现。

最近有报道公布了两种分子靶向药物(索拉非尼和贝伐单抗)联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果[26],表明联合后疗效增加,单药剂量可降低。

对于等待肝移植的原发性肝癌患者其治疗仍有争论。

最近欧洲有研究表明sorafenib对等待肝移植的原发性肝癌患者有很好的疗效:对于T2期的原发性肝癌患者,在等待肝移植期间应用sorafenib作新辅助疗法,可以取得极好的成本-效益分析结果,尤其对等待期在6个月以内的患者[27]。

4　小　结S orafenib具有独特的多靶点抗肿瘤作用。

与化疗药物不同,其作用机制为抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成,而非细胞毒效应。

其与传统的化学疗法药物相比较,通常针对癌细胞而非正常细胞,它的不良反应将不会像传统药物一那样严重,同时多种作用途径,为肿瘤的治疗提供了更多的选择方法。