机 启动结构和（或）功能改变而表现
制 出毒性的物质。
第一节 概 述
第
四 •生物转化为有害产物的过程称为增毒或代谢
章 活化。
•对于某些外源化学物，增毒过程使生物学微
毒
环境和它们的化学结构发生了不利于机体的 变化。
作 •例如，由乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙，
用
并可因草酸钙沉淀而导致肾小管阻塞。
四•
章
• 如有机磷化合物可与突触小体及红细胞膜上乙 酰胆碱酯酶共价结合；
• 对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜Ca2+-
毒
ATPase和Ca2+，Mg2+-ATPase；苯并(a)芘可抑
作
制小鼠红细胞膜Ca2+-ATPase和Na+，K+-ATPase 活性；Pb2+、Cd2+可与Ca2+-ATPase上的巯基结
3. 毒物与内源靶分子交互作用，触发细胞功能 和结构的紊乱，随后启动分子、细胞和（或） 组织水平的修复机制。
更多的是一种交互与连锁作用的综合作用。
第四章 毒性作用机制
第一节 概 述 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 第五节 化学毒物与细胞大分子的共价结合
四 章
• 一、细胞内钙稳态 • 正常细胞内的钙是以游离和结合态存在；
• 与蛋白结合的钙有两种类型：
毒 • 一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上； 作 • 二是结合在可溶性蛋白质上。
用 • 激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生
机
物功能，包括肌肉收缩、神经传导、细胞分泌、细胞 分化和增殖。
机
制
第 第一节 概 述 四 • 二、化学毒性产生的可能途径： 章 • ①最直接的途径
• ②较为复杂途径
毒 • ③最为复杂的途径 作 用 机 制
第二节 化学毒物对生物膜的损害
第 • 细胞表面及各种细胞器的表面都覆盖
四
的膜状结构，称为生物膜。
章
毒 作 用 机 制
Schematic of typical animal cell. Organelles: (1) nucleolus (2) nucleus (3) ribosome (4) vesicle,(5) rough endoplasmic reticulum (ER), (6) Golgi apparatus, (7) Microtubule, (8) smooth ER, (9) mitochondria, (10) vacuole, (11) cytoplasm, (12) lysosome, (13) centrioles
•
• 一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响
第•
四 • 维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、
章
信息传递及内环境稳定是非常重要的某些环
境化学物可引起膜成分的改变。
毒
•
• 如四氯化碳可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量下降；
作
• 二氧化硅可与人红细胞膜的蛋白结合，使红细胞膜蛋白α-螺
用
旋减少。
机
制
第 • 化学物还可影响膜上某些酶的活力。
第四章 毒性作用机制
•中毒是有毒化学物与机体交互作 用，导致机体的功能或结构产生不 良改变的结果，这些改变除与机体 本身的属性有关外，主要取决于化 学物暴露的程度与途径。
第四章 毒性作用机制
• 毒性作用的实现主要是通过以下三个方面：
1. 毒物与靶分子反应，所引起的细胞功能失调 本身就是毒性。
2. 毒物对生物学环境（微环境）产生有害的影 响。
第四章 毒性作用机制
•第一节 概 述 •一、基本概念 •毒物可以是固体、液体或气体。 •他们与机体接触或进入机体后，可与机体 相互作用，产生损害作用。 •一般来说，毒物的毒性强度主要取决于终 毒物在起作用部位的浓度与持续时间。
第 第一节 概 述
四 •终毒物是指与内源靶分子（如受
章
体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质） 反应或严重地改变生物学（微）环
毒 境、启动结构和（或）功能改变而
作 表现出毒性的物质。
用
• •毒物可以是外源性化学物，也可
机 以是内源性产生的化学物分子。
制
第一节 概 述
第
四
章
•毒效应的强度主要取决于终毒物在 其作用位点的浓度及持续时间。
毒•
作 •终毒物是指与内源靶分子（如受体、
用
酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应 或严重地改变生物学（微）环境、
第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
第 • 二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
四 章
•
硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二噁英、卤化链 烷、链烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金属离子均能干 扰细胞内钙稳态。
• 非生理性增高细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进
毒 膜磷脂分解，引起细胞损伤和死亡。
作
•
增加细胞内的Ca2+，还可激活非溶酶体蛋白酶而作 用于细胞骨架蛋白引起细胞损伤。
机 • ④ Ca2+与离子通道： Ca2+是细胞膜离子通道
制
的稳定剂。
•
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
四 章
•
•
一、细胞内钙稳态
钙离子在细胞中有重要的生理意义。
• 在毒理学中，发现细胞损伤和死亡
毒 与胞内钙浓度增高有关。
作•
用 • 细胞内钙浓度不可控制地增高，从 机 而产生一系列反应，导致细胞损伤 制 或死亡。
制 • 因而被称为第二信使。
•
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
四 • 一、细胞内钙稳态
章 • 主要通过下列途径发挥作用：
• ①Ca2+与钙结合蛋白：
毒 • ② Ca2+与cAMP： Ca2+与cAMP两种系统在多种
作
水平上以协同或拮抗的方式相互影响。
用
• ③ Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)： 它们均是受Ca2+调节的酶。
用
合，使其活性抑制。
机
制
• 二、化学毒物对膜生物物理表现在生物膜的通透性、
四
流动性、膜电荷和膜电位等几个方面。
章 • (1)对膜通透性的影响
• (2)对膜流动性的影响
毒 • (3)对膜表面电荷的影响 作 用 机 制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 四• 章 • 一、细胞内钙稳态
• 离子钙又分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+。
毒 作
•
正常情况下细胞内的钙浓度较低(10-8～10-7 mol/L)，细胞外浓度较高(10-3mol/L)，内外浓度 相差103～104倍。
用
机
制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 四• 章 • 一、细胞内钙稳态
•
毒 作 用 机 制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响