#学术探讨#中药现代研究存在问题及思考方文贤中国中医研究院中药研究所北京 ≈收稿日期 2 2≈通讯作者 方文贤 × ƒ ¬应用现代科学方法对中药进行研究一般认为是以陈克恢先生从中药麻黄中提取出麻黄碱作为西药为起始 以后对中药有效成分的研究也大多都是如此进行∀今就中药现代研究存在问题进行思考分析简述如下∀1 中药现代研究存在问题及分析111 从中药中分离!提取有效成分发展为化学药物从中药中提取!分离出如麻黄碱!黄连素,,青蒿素!川芎嗪等成分再按西药新药研究的规定和要求 进行一系列的实验研究直到符合西药新药标准 成为西药的传统化学药物基本都是这一研究模式的成果∀其存在的问题是 以上这些新化学药物都只能在西医药的理论指导下应用于临床∀而基于运用中医药理论于临床治疗的中医则无法应用这些药物∀因为中医应用它们于临床时应该必须了解和掌握的这些药物的所有中药理论信息 包括药物的四气!五味!归经!功效!炮制方法与功用!毒性与解毒方法!七情配伍!用法禁忌等等都没有得到任何提供 而提供给他们的只是西医药理论的药化!药理 如麻黄碱2肾上腺素受体激动剂!黄连素2抗微生物药物!青蒿素2抗疟药!川芎嗪2防治心绞痛药 等方面的有关信息∀因而不能满足中医药人员临床应用这些药物时所必须参考的各种信息的要求∀所以中医药人员不会!也不可能冒险去应用这些药物∀这是把中药研究成传统西药的一种思路和方法∀112 把中药当作植物药 套用西方发达国家传统医药 西药 的研究方法在 世纪最后 年现代制药业的发展出现许多新的问题如现代新药研制费用的急剧增加 新的富有活性的化合物或所谓先导化合物的难以寻找研制成功时间不断延长以及新药上市应用的周期越来越短等∀有专家指出 现在研制成功一个新的合成药一般需要 ∗ 年时间 大约要花费 ∗ 亿美元而且还避免不了药物的毒副反应∀有统计显示 全美制药业 年的增幅为 年为 年仅为 ∀传统的西药新药研发模式正在转向从天然药 包括植物药 中寻找有活性的先导化合物以及试图能与前沿生物技术相结合而寻找出新的活性化合物∀这是西方发达国家在其研制传统化学药物 西药 思路方法出现危机 有效新化合物难以寻找!因毒副作用大难以进入临床!经费投入巨大!研制时间太长等 的情况下不得不转向从临床有效的植物药中去寻找先导化合物再进一步研制新药的权宜办法∀但是最近有学者指出 化合物样品主要来源是合成化合物和从天然植物中提纯的化合物∀一个化学工作者一年可合成化合物的数量最多不过 个从天然植物中提纯的化合物数量更少因此 获得合成化合物和天然提纯化合物的时效很差∀该学者特别强调近年来 组合化学技术的出现使快速合成大量化合物成为可能一个组合化学工作者一年可合成 ∗ 个化合物若将所有的组合化学库加在一起可达甚至更多∀然而 通过高通量筛选技术快速筛选这些组合化学库发现其中先导物存在的概率却非常低如较易筛选的酶 受体模型 约 个化合物中才能找到 个先导物而蛋白2蛋白相互作用模型的筛选结果更差∀因此 在我国医药界 尤其中医药界 因为国力不足以及实验技术和仪器设备的滞后 如果沿着这种方法去进行研究 结果必将是缓慢跟进 所获研究成果并能投入临床者也不会理想∀113 利用西医/病0的研究模型 包括动物!实验模型!实验设计与实验方法!实验指标的选择等 筛选研制有效中药及中药复方进行过中药新药开发研究的人都有这样的感受 即临床上治疗某病很有疗效的中药 包括复方在很多动物实验模型上却都很难重复出疗效∀现在分析其原因除动物和人有一定的差异外还应该有研究思路和方法是利用西医药/病0的研究模型的问题 以及所选用观察指标是否合宜等问题∀如以往曾用马利兰!环磷酰胺或放射线照射法造成血小板减少动物模型由于这种造模方法是通过损伤动物骨髓造血干细胞导致骨髓和外周血三系细胞均减少其发病机理和临床表现与原发性血小板减少性紫癜 ×° 不尽一致作为研究新药的 ×°模型并不理想对 ×°新药药效学动物模型的研究必须以免疫失调所至的血小板减少性紫癜为依据≈ ∀另外观测的指标又有些是临时性指标 因为这些模型出现所观察的指标大多时间短暂时间不同出现指标的变化情况不同!所反映疾病的变化情况有限等 有些还可能不是关键性指标∀##又如樊代明院士指出 以抗乙型肝炎 ∂ 药物为例 目前几乎所有的这类药物 包括拉米夫定!干扰素等药品 都强调对 ∂的杀灭或清除能力 事实上临床疗效并不理想 存在严重的/反跳0现象及诱发 的病毒发生突变∀现在有许多新药研究的体外实验 甚至动物实验都取得成功 但作用于人体却达不到预期的效果∀例如美国科学家发现血管抑制素在动物实验中几乎能治愈肿瘤 但作用于人体却无效∀目前大部分研究是以肿瘤细胞系为基础的 但建立在体外研究基础上的结果与体内肿瘤是否一致 值得商榷∀进行动物实验的研究多以老鼠为实验对象 但老鼠本身很难自发长出肿瘤 是人为研究需要强行注射大量致癌物短期内诱发出来的或强行将人体肿瘤移植到它们体内 这种强行人造的肿瘤与人体固有的肿瘤是否一致 不得而知∀因此 这样的研究成果很难用于临床治疗∀此外 肿瘤的产生与遗传!环境及性别等个体的许多因素有关 针对某一个体的研究是不能代表整个人群的≈ ∀114套用现代最新科技方法 包括基因研究方法 按西医药对/病0的认识筛选中药及其提取物!有效部分!成分回顾中药研究在按西医药对/病0的认识筛选中药及其提取物!有效部分!成分这一方面的研究历史 可以发现在 世纪五六十年代 我国中药研究中 发现和提取到不少具有强心苷类作用的正性肌力中药及其提取物 如黄花夹竹桃!万年青!羊角拗!铃兰!福寿草!葶苈子!北五加皮等 世纪 年代 随着非洋地黄类正性肌力西药研究热潮的兴起 我国中药研究中也报道了一些具有这类作用的中药或其提取物 如具有拟交感作用的附子!川乌!细辛!枳实!青皮及其提取物 具有磷酸二酯酶抑制作用的黄芪!人参等及其提取物∀然而 随着非苷类正性肌力药可增加心衰患者死亡的临床事实的发现 使人们从中药中开发研制非苷类正性肌力药的刚开始不久的热情就戏剧性的熄灭了∀ 世纪 年代后至今 有不少/中药研究者0将希望又寄托在从中药中分离!提取和寻找鉴定出具有血管紧张素转换酶抑制剂活性的成分来 以便能研制出对防治心衰可起到有效作用的中药新药来∀但是 由于血管紧张素 的产生除了经典的途径外 尚可通过非血管紧张素转换酶依赖性途径 即糜蛋白旁路途径产生 这条途径不依赖血管紧张素转换酶 单纯用血管紧张素转换酶抑制剂不能完全阻断血管紧张素 的产生∀这样看来 血管紧张素转换酶抑制剂也并非将来对防治慢性心力衰竭能完全起效的唯一药物品种∀对于以往这些跟踪研究模式的结果 有人进行了统计 指出迄今为止 有关强心苷的研究 已从各类植物中提取出 余种强心苷 经临床应用者仅有 余种 而常用的约 ∗ 种∀现在 随着人们对心衰病认识的逐渐加深 为了减少病死率和最大限度的减少毒副反应 强心苷的临床应用量越来越少 所以从中药中提取!分离强心苷的实际应用价值到底有多大 已越来越引起人们的沉重思考和反思≈ ∀2中药现代研究应注意的几个问题211中药现代研究应注重和加强中医药基础理论的现代研究中医药研究应注意吸收!消化和引进生命科学研究的最新成果 根据中医药理论以及临床经验与实践 加强有关疾病的病因!病机以及治疗过程中转化发展和预后的相关基础理论的研究∀随着 世纪的到来 包括生命学科在内的各个科学领域都在日新月异的高速发展∀医药学界也随着基因学科的飞速进展 从生理!病理到临床各科 从临床诊疗技术到治病用药 从治疗概念到用药选药方法 都发生了翻天覆地的巨大变化∀如对心力衰竭的认识和治疗用药观念的改变 对高血压!糖尿病 尤其对肿瘤治疗的认识都从概念上发生了根本的变化∀目前 又有人继基因组学!基因功能组学!蛋白质组学之后 提出了基因转录组学以及代谢物组学的新概念∀但至今人们对人类基因组中的 ∗ 个基因的功能不甚了解或对其功能的确认表示怀疑 因此必须对这些基因的功能进行重新注释∀定性与定量研究基因表达使我们能进入这个网络之中 并对这些基因的功能进行重新注释 可以发现基因的靶向定位以及对其他基因的影响 明确表达基因的功能≈ ∀现代生命科学界的科学家们也已开始懂得自觉或不自觉地引进和应用中医药学的整体观念了∀所以 中医药学界的科学工作者在进行中医药学现代研究时 就更应该在引进现代一切科学!先进的有关生命科学的新进展!新认识!新方法!新技术的同时 特别注意以中医药理论为指导 进行符合中医药临床实际的科研设计和科学实验研究 这样才能真正达到中医药现代研究的目的∀212在中药研究中应研究中医/辨证论治0与临床个体化用药的关系随着新世纪的到来和生命科学的迅猛发展 人类对药物治疗的要求发生了重大变化∀人类基因组计划的实施和进展 促进了遗传药理学和药物基因组学的发展 使药物治疗模式开始由过去的/诊断导向治疗0向根据个体的遗传结构实行/基因导向性治疗0的新模式转换∀临床药物治疗模式由诊断定向治疗转向基因定向治疗 为临床个体化给药开辟了一个合理的途径∀以往的研究表明 新的通过临床前研究的化学成分 在进行临床研究时 其中约有 将在临床 期! 期或者 期试验时出现严重的毒副作用 尽管有时仅在少数受试者中出现 但是最终仍被淘汰∀因此 新的化学药物的研究开发思路也已经开始发生巨大的转变∀对新药的研发思路将从根本上不同于过去/传统0的一个药物针对一个药物靶点/适用于所有人0 而是应当根据基因的某些特性抑或某种疾病的某个阶段基因表达和基因功能的改变而/适用于某个群体0 甚或是/适用于某一个人0∀这一观念的转变 与中医药理论指导的中医临床/辨证论治0相吻合∀中医/辨证论治0与临床个体化用药关系的研究 将为中##药的临床用药提供理论基础∀如在中医药抗肝纤维化肝病研究中 有人基于肝炎后肝硬化的中医病机 采用多种肝纤维化动物模型 二甲基亚硝胺!四氯化碳!胆管结扎!及猪血清致免疫性等 种肝纤维化大鼠模型 多方法 清热利湿的茵陈蒿汤!活血化瘀的下瘀血汤!益气的黄芪汤!养阴的二至丸以及和解少阳的小柴胡汤 进行干预性比较对照研究 结果初步显示 对于以肝窦壁病理损伤为主要特征的二甲基亚硝胺大鼠肝纤维化 清热利湿的茵陈蒿汤呈现显著的抑制作用 对于肝细胞损伤!细胞脂肪变为重要病理变化的四氯化碳大鼠肝纤维化 活血化瘀的下瘀血汤的抗肝纤维化作用显著 而对于以胆汁淤滞!胆管上皮细胞增生为主要特点的胆管结扎大鼠肝纤维化 清热利湿的茵陈蒿汤及益气的黄芪汤均显示出显著的抑制作用∀若在此基础上进一步作不同治法方药对不同模型的干预或治疗的动态观察比较 根据其比较结果紧密结合病理学变化特征 可以对不同治法方药作用的病理学进行分类 对指导临床治疗 提高临床疗效将具有实际意义 也是开发中药新药的重要创新源之一≈ ∀又如免疫抑制 从肾移植临床实践中观念的转变开始 移植组可以从 种不同的方案中挑选自己需要的免疫抑制方案∀最重要的观念变化之一是方案趋向于更加简化 仅极少数既能最大限度预防急性排斥反应而不良反应又最小的药物才被选用 对不同的病人选用各具特色的治疗方案 而以往对绝大多数肾移植受者均采用统一标准免疫抑制方案的旧观念正在逐渐被淘汰≈ ∀还有人在临床上发现 针对血瘀证的活血化瘀治疗往往可以明显改善症状或缓解病情 却不能中止或彻底治愈疾病∀临床上有一些气滞血瘀型高血压病例 其血液流变学检测的结果 除显示有全血黏度!血浆黏度增高外 红细胞压积及红细胞变形能力等红细胞物理特性亦有明显改变∀对一些原来服用各类降压西药仍不能稳定控制血压的病例 重点加强对红细胞变形能力降低等红细胞物理特性进行纠正 可使病情逐渐得到控制 并在维持血压稳定的情况下 一些病人原来服用的降压西药可以逐步减量 甚至停用而单用中药∀这些病例的治疗结果提示 红细胞变形能力等红细胞物理特性的改变 可能是某些原发性高血压病例的始动因素∀因此 不改善红细胞的物理特性而一味使用各类降压药品 有时就不能稳定地控制血压∀在中医药研究中如果仅仅依据几项血液流变学指标的检测结果 就对血液流变学!甚至于整个研究得出结论 那就可能出现一叶障目!不见泰山的情况≈ ∀中药研究还应重视/循证医学0的引进与中医药研究的关系∀/循证医学0推出的临床试验是出于建立治疗指南的目的 描述的是人群的平均情况 而临床医师的医疗重点则必须放在病人的个体临床疗效上∀由于流行病学专家为制定治疗指南 所以注重将工作重点放在人群水平上的效果 而卫生保健人员则必须处理好医患之间的特殊关系 而这种关系则要求临床治疗因地制宜!因人制宜∀基于人群的治疗学研究结果 虽有助于指明方向 但不能类推于个体病人的治疗∀前些时 国外关于高血压治疗用药的两个多中心!大样本!盲法对照的研究 因结论不同而形成不同的认识 对利尿剂的首选应用引起争论≈ ∀使人们对这样的所谓/循证医学0的研究 有了更进一步的认识∀现在 国际西医药界已初步公认个体化给药是合理用药的核心∀西医药界目前主要的个体化给药方法是 测定药物的体液 血药 浓度 计算药代动力学参数 设计个体化给药方案∀这一方法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的 但对于血药浓度与药效不一致的药物 如何达到个体化给药 目前尚无可靠的方法∀另外 临床尚存在这样的情况 即诊断!一般状况!治疗药物!血药浓度相同的不同患者 疗效却相去甚远 用传统的药代学等机理也无法解释的情况≈ ∀而对这些相关问题 用中医药理论的辨证论治观点去研究解决 更具有思路方法上的科学性和优越性∀以上事实提示 在中医药理论指导下 认真进行/辨证论治0与个体化用药的研究 将会促进中药研究的突破性进展∀≈参考文献≈ 黄振翘1中医药治疗原发性血小板减少性紫癜的现代药效学设计与方法的研究1中医药通报 1≈ 樊代明1浅谈中国医药的现状与发展1中国药师 1≈ 傅研1重症心力衰竭的急诊救治及长期治疗新对策 1中国临床医生 1≈ 方文贤1中药现代研究实验设计及创新思路1中国中药杂志 1≈ 邓永键 郝飞1基因表达系列分析及其应用前景1免疫学杂志 1≈ 刘平1重视/证据0质量大力推进中西医结合肝病研究1中国中西医结合杂志 1≈ 郭应录 杨建林1肾移植的临床进展1中国医学信息导报 1≈ 戴豪良 万卫昌1血瘀证研究思路及方法的问题和对策1中医药通报 1≈ 清溪1治疗高血压我们该相信什麽 中国医学论坛报 1≈ 史道华 陈鹭颖 曾昭全 等1药物基因组学与制药用药个体化1海峡药学 1≈责任编辑古云侠##。