药剂学药剂学Pharmaceutics/Pharmacy:以药物制剂为中心研究基本理论,处方设计,制备工艺,质量控制和合理应用的综合性应用技术科学。

制剂 Pharmaceutical preparations:各种剂型中具有药物或者为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的并规定适应症、用法和用量的具体品种。

剂型Dosage forms:适合于疾病的诊断、治疗或预防的需要而制备的与一定给药途径相适应的给药形式。

处方Formulation:医疗和生产部门用于药剂调制的重要书面文件。

法定处方:国家药品标准收载的厨处方。

医师处方 Prescription:医师对患者进行诊断后,对特定患者的特定疾病开给药局的有关药品、给药量、给药方式、给药天数以及制备等的书面凭证。

药典 Pharmacopoeia:一个国家记载药品标准、规格的法典,一般由国家药典委员会组织编纂、出版,并由政府颁布、执行、具有法律约束力。

GMP(good manufacturing practice):药品生产质量管理规范。

GLP(good laboratory practice):药物非临床研究质量管理规范。

GCP(goodclinicalpractice):药物临床实验管理规范。

DDS(drugdeliverysystem):药物传递系统,把药物在必要的时间、以必要的量输送到必要的部位以达到最大的疗效和最小的毒副作用。

药物制剂的稳定性 1. 制剂中化学降解途径水解:酯类(盐酸普鲁卡因),酰胺类(头孢菌素、巴比妥类)。

氧化:酚类(肾上腺素),烯醇类(维生素C),其他(芳胺类)。

光降解:硝普钠。

其他:异构化(四环素),聚合,脱羧(对氨基水杨酸钠),脱水,与其他药物或辅料作用。

2. 制剂中药物降解因素处方因素:pH值(pHm:在pH-速度图中曲线的最低点对应的横坐标即最稳定 pH 值),广义酸碱催化,溶剂(非极性溶剂与解离性药物作用力弱可提高药物的稳定性),离子强度(带相同电荷,离子强度增加反应速度增加),表面活性剂,处方中基质或赋形剂,药物多晶形或共晶。

外界因素:温度,光线,空气,金属离子,湿度和水分,包装材料。

增加药物稳定性方法:改变药物结构(难溶盐/复合物/前体药物),制成固体试剂,采用粉末直接压片或包衣工艺,制成微囊、微球或包和物。

3. 稳定性试验方法影响因素试验(高温/高湿度/强光照射)。

加速试验:温度40°C±2°C,相对湿度75%±5%的条件下进行 6 个月试验。

长期试验:在实际贮存条件下确定有效贮存条件。

表面活性剂表面活性剂:能使溶液表面张力显著下降的两亲性化合物。

阴离子型肥皂类(硬脂酸/油酸/月桂酸):Na/K/NH4/三乙醇胺(O/W),Ca/Mg/Al(W/O)。

刺激性,外用。

硫酸酯盐(十二烷基硫酸钠 SLS):O/W,刺激性小,去污剂/润湿剂。

磺酸化物:稳定性好,洗涤剂。

阳离子型:新洁尔灭,毒性大,外用。

两性表面活性剂:天然(卵磷脂,O/W天然无毒静脉乳剂),合成(氨基酸型/甜菜碱型)。

非离子型表面活性剂:毒性小可注射,稳定。

司盘Span:脱水山梨醇脂肪酸酯类,W/O。

吐温Tween:聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酯类,O/W。

卖泽Myrij:聚氧乙烯脂肪酸酯,O/W。

苄泽Brij30/35:聚氧乙烯脂肪醇醚,O/W。

泊洛沙姆 Poloxamer188/PluronicF68:聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。

无刺激,无过敏,毒性小,静脉注射。

甘油脂肪酸酯:弱W/O。

蔗糖脂肪酸酯:无毒可降解,单酯亲水-乳化剂,双酯不溶于水-润滑剂。

胶束:亲油基团向内,亲水基团向外的多分子有序缔合体。

CMC, critical micelle concentration:临界胶束浓度,开始形成胶团时溶液浓度。

HLB, hydrophile-lipophile balance value消泡剂 W/O 润湿剂与铺展剂 O/W 去污剂增溶剂2-3 3-8 7-9 8-16 13-16 15-18 0————3————6————9————12————15————18 9. MAC, maximum additive concentration:最大增容浓度。

10. 增容体系:溶剂,增溶剂,增容质组成的三元体系。

11. Krafft point, Tk:表面活性剂使用温度下限。

12. 浊点 cloud point, Tc:聚氧乙烯型非离子表面活性剂,S⬇⬇。

Pluronic F68 无起昙现象。

13. 吐温 80 仅用于肌注,静脉注射:Poloxamer188 和磷脂。

14. 表面活性剂应用直接作用:阳离子型用于消毒杀菌防腐。

增溶剂:弱酸性药物在偏酸环境,弱碱性药物在偏碱环境,两性药物在等电点。

乳化剂。

润湿剂。

起泡剂(HLB高)和消泡剂(HLB1-3)。

去污剂和洗涤剂(HLB13-16)。

流变学基础 1. 流变性质牛顿流动:水、乙醇、氯仿、蓖麻油。

非牛顿流体:塑性流动(乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂);假塑性流体(甲基纤维素、西黄嗜胶、海藻酸钠):剪切烯化。

胀性流动:滑石粉、淀粉。

2. 流变学性质测定a. 牛顿流体:毛细管黏度计/落球黏度计。

b. 非牛顿流体:旋转黏度计。

粉体学基础粒径表示法:几何学粒径;等价径DV/DSV/DH/DL;沉降速度相当径 Dstk;筛分径 DA。

粒径测定方法:筛析法(>45μm,筛目:孔数/英寸 25.4mm),显微镜法(>0.5μm/>0.001μm, >500),沉降法(1-100μm),电感应法(0.6-600μm)。

密度:真密度ρt(氮气置换),粒密度ρg(汞置换),堆密度ρb(量筒法)。

休止角:注入法,排出法,倾斜角法(<30°流动性好>40°不好)。

压缩度C:<20%流动性好,>40-50%很难流出。

影响粉粒流行性因素:本身特性,粒径大小(>200um 休止角小流动性好<100um 差),含湿量,粒子形态,加入其他成分,电荷。

CRH, critical relative humidity:临街相对湿度。

液体制剂液体制剂:药物分散在适宜的分散介质中制成供内服或外用的液体形状的制剂。

特点:药效快生物利用度高,给药途径多使用方便,减少固体制剂口服局部浓度大所致刺激性,药物易化学降解易霉变,携带运输储存不方便。

质量要求:均相澄清/非均相分散均匀,外观良好,口感适宜无刺激,具有防腐能力不霉变。

溶剂:DMSO 二甲基亚砜(极性),PEG 聚乙二醇(半极性),液体石蜡(非极性)。

附加剂:防腐剂,芳香矫味剂,着色剂,增溶剂,助溶剂,潜溶剂,乳化剂,润湿剂。

常用防腐剂对羟基苯甲酸酯类(尼泊金类):用于酸性溶液,最大肠杆菌作用最强,内服外用。

苯甲酸/苯甲酸钠:用于酸性溶液,内服外用。

山梨酸:用于酸性溶液。

苯扎氯胺:耐酸碱耐热压,外用消毒。

醋酸氯乙定(醋酸洗必泰):外用。

邻苯基苯酚。

增加药物溶解度方法a. 制成可溶盐(普鲁卡因➡盐酸盐)。

b. 引入亲水基团(维生素B2➡维生素B2磷酸酯盐)。

c. 加入增溶剂。

d. 加入助溶剂(碘化钾)。

e. 混合溶剂与潜溶剂。

溶液剂:小分子药物在溶剂中形成均匀分散的液体制剂。

(稀释法/水蒸气蒸馏法)高分子溶液剂(胶浆剂/亲水胶体):高分子化合物的均相澄清液体。

特点:电学性质(琼脂-正电,阿拉伯胶-负电,明胶- 可正可负等电点不带);渗透压较高;分子量⬆黏度⬆;物理稳定性(稳定,水化作用,荷电作用);胶凝性。

(溶解法)溶胶剂(疏水胶体):固体药物以 1-100nm 胶粒分散在水中形成分均相液体。

性质:丁达尔效应;布朗运动;电学性质;物理稳定性(热力学/动力学不稳定)。

(分散法/凝聚法)。

混悬剂:以微粒状态分散在分散介质中形成非均相液体制剂。

(分散法/凝聚法)混悬剂物理稳定性a. 微粒沉降V⬇(半径⬇/黏度⬆/微粒与介质密度差⬇)。

b. 荷电与水化。

c. 絮凝和反絮凝。

d. 结晶粒径增长与转型:加抑制剂/亚稳定型➡稳定型。

e. 分散相浓度和温度:浓度⬆稳定性⬇,温度影响S/V/网格结构。

f. 微粒的润湿(润湿剂HLB=7-11)。

13. 混悬剂质量评价 a. 粒度大小。

b. 沉降容积比F=V/V0=H/H0>0.9。

c. 絮凝度β:由絮凝剂引起的沉降物容积增加倍数。

d. 重新分散试验:20r/min。

e. 流变学测定:旋转黏度计。

f. 电位测定:电泳法测定。

乳剂:微小液滴分散于另一互不相溶的液体中的非均相液体制剂。

分内相,外相,乳化剂。

(机械法/新生皂法/干胶法湿胶法和两相交替加入法/纳米乳机械法/复合乳一级乳复乳)乳化剂种类表面活性剂乳化剂:O/W:硬脂酸呐,硬脂酸钾,十二烷基硫酸钠,Tween,Myrij,Brij,Poloxamer,卵磷脂;W/O:硬脂酸钙/镁/锌,Span。

亲水性高分子乳化剂:O/W:阿拉伯胶,西黄嗜胶。

固体微粒乳化剂:O/W:Mg(OH)2,Al(OH)3,SiO2,皂土;W/O:Ca(OH)2,Zn(OH)2。

d. 辅助乳化剂:增加水相黏度:MC,CMCNa,海藻酸钠;增加油相:鯨蜡醇,蜂蜡,单硬脂酸甘油酯。

16. 乳剂稳定性:分层,絮凝,转相,合并或破裂,酸败。

灭菌制剂与无菌制剂物理灭菌法:湿热灭菌法:热压灭菌法:可靠,应用广泛(耐受高压蒸汽制剂 e.g. 输液、注射液、眼药水)。

无菌操作法和无菌检查法用具材料(热压灭菌)以及环境(无菌室用甲醛蒸汽、紫外线、化学药剂灭菌)的灭菌。

无菌操作:在无菌操作室/柜内进行,洁净度100级。

适用不耐热药物的注射剂、眼用溶液、眼用软膏。

无菌检查方法:药典方法。

灭菌效力验证D:在一定 T 下杀灭 90%微生物所需时间(min)。

Z:D减少到原来1/10所需升高的温度。

F:验证干热灭菌法的参数,参比温度 170°C。

F0:121°C热压灭菌杀灭全部微生物所需要的时间。

N0:微生物初始数。

Nt:灭菌后预期达到的微生物残存数(≤10-6)。

注射剂:药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液以及无菌粉末。

注射剂按给药途径分类:皮内 ID,皮下 SC,肌肉 IM,静脉 IV,脊椎腔,动脉内。

注射剂特点a. 作用迅速可靠,计量准确,适用于急救。

b. 适用不宜口服的药物。

c. 适用不能口服药物的病人。

d. 可发挥局部定位的作用。

e. 可产生定向作用或缓释作用。

f. 稳定性优于口服液体制剂,但安全性低。

g. 使用不便产生疼痛。

h. 质量要求高,生产过程复杂。

注射用水质量要求:通过热原检查,一般检查项目,制备后 12 小时内使用。

注射剂的附加剂pH 调节剂:增加稳定性、溶解度,减少刺激性。