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Robert F Furchgott, born 1916 Dept. of Pharmacology, SUNY Health Science Center New York
Louis J Ignarro, born 1941 Dept. of Molecular and Medical Pharmacology UCLA School of Medicine Los Angeles
Ferid Murad, born 1936 Dept. of Integrative Biology Pharmacology and Physiology University of Texas Medical School, Houston
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在血管内皮细胞中存在一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase），在一定条件下，如乙酰胆碱的 作用下，可将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。 NO又称内皮舒张因子（EDRF），是一种活性很强 的物质，即可以有效地扩张血管降低血压。
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在痛觉及嗅觉的气味区分等方面，调节血脑屏障的通透 性，参与脑的高级功能活动，如学习和记忆功能。NO还能 放大神经细胞中的钙信号，使微弱的、易被忽略的信号放大， 而引起细胞内显著的生理变化。高浓度的NO具有细胞毒性 作用，可以加重缺血性脑组织损害。研究发现，脑缺血后局 部兴奋性氨基酸增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA） 受体，Ca2+内流。NO过量产生能导致神经细胞死亡，并在 初级皮层物由NMDA介导的神经毒性中起主要作用。应用 NOS抑制剂对脑缺血有显著的保护作用，并能保护胚胎的皮 层、海马及尾—壳核免遭谷氨酸神经毒性的毒害作用，而且 NOS抑制剂的抗毒作用能被L-精氨酸逆转。据此认为，NOS 抑制剂和NMDA拮抗剂具有保护神经不受损伤的作用，人们 正在开发其医疗价值。
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一氧化氮NO是一种上世纪80年代发现确定的一种
重要的执行信使作用的分子，又称内皮舒张因子， 是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低 血压。 NO供体药物为治疗心绞痛的主要药物，除 了有机硝酸酯外，还有吗多明（Molstdomine）和 硝普钠（Sodium Nitroprusside）。
O2NO
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实验证明，生理条件下，NO能引起胃肠道平滑肌和括 约肌舒张，过量NO则起抑制作用，从而调节胃肠的运 动。有报道NO作为胃肠道非肾上腺素能非胆碱能 （NANC）神经的递质，引起犬十二指肠纵行肌舒张。 刺激支配犬回盲括约肌的NANC神经释放NO，产生舒 张效应。在人胃肠道平滑肌离体实验中，外源性NO对 空肠平滑肌的舒张作用类似于电刺激NANC神经的反应， 综上所述，NO作为NANC神经的一种递质在人和哺乳 动物的消化道内广泛分布，对胃肠道正常的运动起重要 的调节作用。同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液 细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、胃蛋白酶原、 黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。
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在生理情况下血管内皮细胞可产生内皮衍化舒张因子和内皮衍化 收缩因子，调节血管舒缩，血管内皮细胞产生的NO，通过细胞膜 迅速传递至血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，动脉血管扩张，从 而调节血压和血流分布。这种舒血管作用可被NOS抑制剂L-单甲 基精氨酸（L-NMMA）阻断。内源性NO调节血管内皮生长，触发 血管活性物质，促进血管生长与再生。血管内皮细胞产生的NO在 生理、病理情况下均有保持血管内皮细胞完整性的作用。实验证 明，NO作为一种强有力的脑血管扩张剂，参与脑血管基本张力的 调节，脑血管内皮细胞所释放的NO可提高血管平滑肌细胞中的鸟 苷酸环化酶的活性，导致环一磷酸鸟苷水平升高，从而使血管松 弛；相反，如给实验动物应用NOS抑制剂，则发现环一磷酸鸟苷 含量下降，脑动脉收缩。NO还通过抑制血小板和白细胞聚集以保 护脑的血管内皮。基础含量的NO亦能阻止脑动脉对去甲肾上腺素 和5-羟色胺等物质所致的收缩效应。基于以上原理，在缺血性脑 损害发生的早期，NO对脑缺血的边缘带、脑侧支循环的开放和脑 微循环血流灌注及恢复有肯定的促进作用。
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NO能抑制血小板聚集与黏附，减少白细胞的聚集， 防止血栓的形成；还能抑制淋巴细胞增殖，抑制肥 大细胞的活性，抑制巨噬细胞的氧化产物；在慢性 感染和炎症时，激活巨噬细胞和白细胞产生的NO， 参与杀灭细菌、病毒、寄生虫、真菌、肿瘤细胞的 作用，以及参与其他一系列的免疫过程，过量的 NO则可诱导基因突变和肿瘤。
制药091
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在 1980 年前，一氧化氮还是个恶名昭著、会破坏大 气层、制造酸雨的环境污染毒物和致癌嫌犯，自 1986年Louis J Ignarro和Robert F Furchgott, 提出「內皮衍生放松因子」(EDRF) 是一氧化氮后， 全世界众多研究人员竟相对其展开研究。惊讶發现轻 薄短小、无任何色香味的一氧化氮在心血管循环系统、 神经系统、免疫系统、抗癌物、呼吸系统、消化系 统……等许多领域竟有奧妙重要的有益也有害的功能。 Robert F Furchgott, 、 Ferid Murad 、 Louis J Ignarro 1998年获诺贝尔生理学或医学奖。
ONO2 ONO2
硝酸甘油
O2NO
H O
O H ONO2
硝酸异山梨酯
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
丁四硝酯
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硝酸酯是一种原药或前体药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内 于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为 一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶 促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进 入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（Snitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜 上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形 成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷 （cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制 Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内 Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+ 浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。