第一节 化学致癌过程
细胞癌变的多阶段学说 ➢肿瘤发生是一个长期的、多阶段、多基因改变累积
的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。 ➢化学致癌过程至少可分为: 引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤



1775年由英国的Pott报导煤烟和煤焦油是清扫烟囱工人阴 囊癌的主要病因 。 瑞典的Reher观察到，苯胺染料生产工人膀胱癌的发病率 升高，当时认为苯胺为致癌原因，后来发现主要与在其生 产中同时存在的联苯胺及β-萘胺有关。 英国的Kennaway从焦油沥青中分馏出致癌物苯并（a）芘， 又陆续报导了一些多环芳烃类物质可引起肿瘤的发病率提 高。


在接触致癌物与发生细胞转化之间要有一个相当长的潜伏期， 需要启动效应的遗传传递。
1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
引发阶段的主要特征 ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 3.进展阶段（Progression) 最大反应 生长速度快 ➢存在自发的引发作用 侵袭性和转移能力强 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生化学和免疫性状改变 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
（1）I I I I I I I I I + （2）I － （3）P P P P P P P P － （4）I P P P P P P P + （5）I P P P P － （6）P P P P P I － （7）I P P P P P P +
3、进展阶段
➢指在肿瘤形成过程中，在促进之中或之后，细胞表现出不可 逆的遗传学改变，其标志为遗传不稳定性增加和恶性变化， 在形态上或功能代谢和行为方面逐渐表现出恶性肿瘤的生物 学特征，如生长速度、侵袭性、转移能力、以及生理生化、 免疫性能的改变等。 ➢当细胞开始失去维持核型稳定的能力并出现染色体畸变时， 它们即进入进展期。核型不稳定性进一步促进肿瘤细胞的生
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
突变细胞在内、外因素的作用下， 促进肿瘤细胞的分裂和增生
3.进展阶段（Progression)
生长速度快 侵袭性和转移能力强 生理生化和免疫性状改变
（进展）
正常 上皮
上皮过 度增殖
早期 中期 晚期 原 浸润 腺瘤 腺瘤 腺瘤 位 转移 癌
2、恶性肿瘤：呈增殖失控，细胞异常分化，且具有侵袭和转 移能力。 （1）癌（carcinoma）：上皮细胞来源的恶性肿瘤 （2）肉瘤（sarcoma）：由间质细胞来源的恶性肿瘤

毒理学中的“癌”是一种广义的概念，包括：癌、肉瘤及良 性肿瘤。实际上毒理学中所指的化学致癌作用，是指化学致 肿瘤作用。 化学致癌作用(chemical carcinogenesis)：是指化学物质引起 或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。 化学致癌物(chemical carcinogen)：凡是能引起生物体肿瘤， 增加其发病率或死亡率的化学物。
引发 阶段
促长 阶段
进展阶段
抑癌基因DCC和p53缺失， 促进结肠肿瘤从良性到恶性 发展。
由抑癌基因APC丢失 开始，癌基因Ras突 变促进克隆的发展， 导致腺瘤发生。
结肠癌的多阶段模型
1、引发阶段

引发（启动）是遗传毒性发生的过程，是化学致癌的第一步。
致癌物直接作用于DNA，引起基因突变，使单个或少量细胞发 生永久性的、不可逆的遗传性改变，成为突变细胞，或称 “启 动细胞”，诱发细胞突变的因素称为引发剂（启动剂）。 启动细胞的表型可能正常，它必须通过克隆扩增才能形成良性 损伤。
突变细胞在内、外因素的作用下，促
引发剂与促癌剂对小鼠皮肤诱发肿瘤的阶段性
组 别Βιβλιοθήκη 肿瘤反复多次给予引发剂可诱发肿瘤 引发后无促癌剂则不能发生肿瘤 无引发剂，仅有促癌剂也不发生肿瘤 引发后，多次给予促癌剂则可发生肿瘤 引发后，促癌剂接触次数少不发生肿瘤 先促癌剂，后引发剂也不发生肿瘤
引发后经过一定时间再给予促癌剂可发生肿瘤
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 生长速度快 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 侵袭性和转移能力强 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 生化学和免疫性状改变 定的最大效应 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率


促癌剂的作用机理：
①通过细胞毒性或激素作用刺激细胞增殖。如高脂肪饮食可使 乳腺癌的发病率增高，原因是高脂肪饮食可使催乳素分泌增 多，而催乳素对乳腺癌的发生有促进作用。 ②抑制细胞间的信息互通，从而解除细胞生长的接触抑制，使
启动了的细胞能逃脱周围正常细胞的抑制，出现增殖失控。
③免疫抑制。
1. 引发阶段（Initiation)
2. 促长阶段（Promotion)
2、促长阶段

细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下， 以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。
毒理学第八章外源化学物致癌 作用课件

肿瘤(tumor,neoplasm)：具有分裂潜能的细胞受致癌因素 作用后，发生恶性转化和克隆性增生所形成的新生物。人 体任何部位、任何组织都可以发生肿瘤。 肿瘤分类：

1、良性肿瘤：呈膨胀生长，与周围组织有明显界限，多有包 膜，生长具有“自限性”，对机体的破坏性小。