Salbutamol Hydrophilic Short duration Fast onset
Formoterol Intermediate Long duration Fast onset
Salmeterol Lipophilic Long duration Slow onset
Anderson., Life Sci 1993
b受体激动剂的母核
CH b
CH a
NH
苯乙胺核
b2-agonists化学结构
HO
CH 2
HO
OH CHCH 2NH
O CH 3 CH 3 CH 3 H HO N
H OH CH 3 O CH 3
CHCH 2NHCHCH 2
Salbutamol: short side chain
Formoterol: medium side chain
70
control
Formoterol
Salbutamol Histamine b2-Agonist
60
50 40
30
20 10
?
0
Plasma exudation
EFFECT OF FORMOTEROL ON AIRWAY SENSORY NERVES
Guines pig bronchiinvitro EFS: 40v, 0.5ms,6Hz
slow
oral terbutaline oral salbutamol oral formoterol
M A I N T E N A N C E
short
long
福莫特罗 是 沙美特罗 是
b2受体完全激动剂(full agonist) b2受体部分激动剂(partial agonist)
部分激动剂是指药物与受体结合后只可激发 较弱的生理效应，即内在活性(intrinsic activity) 小，但它同时却都妨碍其他激动药与此受体结合 和激发效应。
Acetylcholine
Cholinergic nerve Eosinophil ? Mast cell
-
b2-Agonists
-
• 所有β受体激动剂都是苯乙胺的衍生物，其儿 茶酚环上的羟基位置与作用持续时间相关，改 变羟基位置，如间羟异丙肾上腺素、或加上其 他基团作为替代物，如沙丁胺醇（配基糖苷 类），可防止儿茶酚－氧－甲基转移酶 （COMT）的代谢；而N端的结构则关系到作 用的选择性，其取代基越大对β受体的选择性 就越强，而α受体的活性就下降（如异丙肾上 腺素），还可促进对单胺氧化酶（MAO）的 抵抗，进一步增加N端的结构则对β2受体的选 择性更强。
M2
Pilocarpine Gallamine AF-DX 116 Methoctramine
M3
– 4-DAMP HHSiF
Muscarinic Receptor Subtypes in Airways Pre-ganglionic
Airway held open by alveolar atteachments

Airway obstructed by lossof attachments Mucosal inflammationand fibrosis Mucus obstruction of lumen
三大类支气管扩张剂作用机制
b2激动剂激动b2受体(b2 AR)程序图
b2-Agonist b2AR
K+
Blocked by CHARYBDOTOXIN来自Cell membrane
AC
as
GS
as
GS
Ca2+-activated K+ channel activation ↓PI hydrolysis
ATP
Cyclic 3’5’AMP PKG PKA
↑Na+/Ca2+ exchange
↑Na+/K+ ATPase ↓MLCK
GS：兴奋型G鸟核苷酸结合蛋白（Gs）；AC：腺苷酸环化酸；PKA：蛋白激酶A PI：磷酸肌醇；MLCK：肌凝蛋白轻链激酶 Barnes PJ AJRCCM 1995
微动力弥散理论
Aqueous biophase
Cell membrane with ß2-receptor
包括三个主要过程：1.受体从 腺苷酸环化酶上解偶联； 2.解偶联的受体从细胞膜上内 陷； 3.内陷后的受体磷酸化。
NH2
b2-Agonist
Cell membrane
P
as
P
cAMP PKA PKC PTK
P P
B Arrestin
P
P
b 受体磷酸化，导致受体功能缺失。 磷酸化过程中，通过b2受体特异激酶活化，使受体与G蛋白介偶 联 该 过 程 涉 及CAMP依赖蛋白激酶A(PKA),b肾上腺素受体激酶 (b ARK) 和 其 他G 蛋 白 受 体 激 酶(GRK)
微动力学
福莫特罗 中度亲脂性 长作用 起效快
微动力学
沙美特罗 亲脂性 长作用 起效慢
油/水＝23000/1 膜吸收(<1分钟) 慢吸入 (25分钟) 如穿透上皮、支气管腔、平滑肌靶
ASP 113
Active site
SER 205
SER 207
Exosite
a b g
G-Protein
The exosite binding hypothesis
节后神经 M2 ACH
M3
+
气道平滑肌
Receptor M1
M2 M3 M4 M5
Muscarinic Receptors in the Lungs
Location in Human Lung Autonomic ganglia Submucosal glands Alveolar walls Post-ganglionic parasympathetic nerves Airway smooth muscle Submucosal glands Endothelial cells Not detected Not detected
Neutrophil function
MAST CELL b2-DRENOCEPTIORS
Histamine Methacholine Direct Histamine LTD4 Airway Smooth muscle Mast cell Allergen Adenosine Indirect
HO
CH 2 HO
OH CHCH 2NHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 CH2
Salmeterol: long side chain
人类b2肾上腺受体的分子结构
糖基化
NH2
EL1
2
3
细胞外 细胞膜
VI 3 VII 4
TMD I
胞浆
IL1 II
III 2
IV
抗胆碱能药物
M1
M2
M3
cGMP cAMP 舒张 AMP
平滑肌细胞
收缩
ß 2-受体激动剂
茶碱
• β肾上腺素能受体激动剂做为最主要 的支气管扩张剂在支气管哮喘及慢性 阻塞性肺病（COPD）等慢性气道疾 病的治疗中得到了广泛的应用。
b2-Agonists
-
Smooth muscle Histamine LTD4
V
棕榈酰化榈
413氨基酸 b2激动剂结合点
COOH
• β受体是通过细胞内腺苷酸环化酶增加而 介导其活化过程。β受体的信号转导系统 是核苷酸调节蛋白Gs，β受体和腺苷酸环 化酶的偶联是通过三维体Gs蛋白，包括α、 β 、 γ 亚单位， G 蛋白可以兴奋（ Gs ）或 抑制（ Gi ）腺苷酸环化酶，因此可以增 加或减少细胞cAMP的浓度。
-
O - CH2- CH2- CH2- CH2
Active site
Exo-site
ß2-receptor
Johnson, Med Res Rev, 1995
Classes of b2-agonists
Speed of onset
RESCUE MEDICATION
fast onset, short duration
Mechanism of action of b2-agonists
Bronchodilatation
b2-agonists
Plasma exudation Bacterial adherence
Cholinergic neurotransmission
Mucociliary clearance
b2-Agonists
AMP>methachaline/histamine protection = Mast cell stabilising effect
EFFECT OF INHALED b2-AGONWISTS ON PLASMA EXUDATION IN AIRWAYS
Guinea pig trachea
Inflammatory cell
ACh Parasympathetic ganglion ACh ACh
Submucosal gland
Airway epithelium
Airway irritants, mediators
Barnes PJ (1999)
节前神经
胆碱能受体
N
副交感神经节
+
M1 +
fast onset, long duration
fast
inhaled terbutaline inhaled salbutamol