药代动力学12 第九章药代动力学与药效学动力学结合模型第九章药代动力学与药效动力学结合模型第一节概述药代动力学(Pharmacokinetics, PK)和药效动力学(Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程,前者着重阐明机体对药物的作用,即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄及其经时过程;后者描述药物对机体的作用,即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程,后者更具有临床实际意义。

传统的药效动力学主要在离体的水平进行,此时药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参数,如亲和力和内在活性等。

但药物的作用在体内受到诸多因素的影响,因而其在体内的动力学过程较为复杂。

以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的,但实际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程,两者之间存在着必然的内在联系。

早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测(TherapeuticDrug Monitoring, TDM)来监测药物效应变化情况,其理论基础是药物的浓度和效应呈现出一一对应的关系,这一关系是建立在体外研究的基础之上的,这里所说的浓度实际上是作用部位的浓度,但在临床研究中我们不可能直接测得作用部位的药物浓度,因而常常用血药浓度来代替作用部位的浓度。

随着药代动力学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,出现了许多按传统理论无法解释的现象,如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药效动力学研究中观察到的 S形曲线,而是呈现出一个逆时针滞后环。

进一步研究发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化,因而出现了上述的一些现象,所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物效应的变化情况。

针对上述问题 Sheiner 等人于 1979年首次提出了药动学和药效学结合模型,并成功地运用这一模型解释了上述的现象。

药动学和药效力学结合模型(简称 PK-PD模型),借助传统的药动学和药效学模型,通过效应室将两者有机- 198 - 的结合起来,通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之间的内在联系,即药动学和药效学之间必然的内在联系,这将有助于我们了解药物在体内作用部位的动力学特征,推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度,并可定量地反应其与效应的关系,给出药物在体内的药效学参数,通过这些参数进一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性,这可使我们认识到药物在体内的药动学和药效学过程的综合特性。

第二节药效学模型一.药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后,药物可分布到全身各组织中,并与相应的作用部位结合,昀终产生药理效应。

大多数药物在体内所产生的作用是直接和可逆的,这种作用类型的主要特点有三:其一,一旦药物到达作用部位即可产生相应的药理效应;其二,一旦药物从作用部位消除,其所产生相应的药理效应也随之消失;其三,药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。

一般在药效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的,因此所选择的效应指标应具有上述的三个特点,此外所选择的效应指标还应具有可连续定量测定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点,如给药前后的血压变化、心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。

这样便于定量地研究药物在体内的效应动力学过程,阐明其效应在体内的动态变化规律性。

二.血药浓度-效应曲线的类型Paalzow 等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现,在体内血药浓度-效应曲线大致可分为三种类型:1.血药浓度-效应的 S形曲线血药浓度-效应曲线呈 S形曲线,其形状与体外的量-效曲线的形状基本一致,给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系,这表明效应室就在血液室,如图 9-1所示。

- 199 -80% E20% EConcentration图 9-1血药浓度-效应的 S形曲线2.血药浓度-效应的逆时针滞后曲线(counterclockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环,如图 9-2所Concentration图 9-2 血药浓度-效应的逆时针滞后曲线示。

图中箭头表示时间的走向,从曲线可以看出,给药后每一时间点上的浓度和效应不是严格的一一对应关系,效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值,这表明效应室不在血液室,因而出现效应滞后于血药浓度的现象。

3.血药浓度-效应的顺时针曲线(clockwisehysteresis)某些药物的血药浓度-效应的曲线呈现出明显的顺时针环,如图 9-3 所示。

图中箭头表示时间的走向,从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应也Concentration- 200 -EffectEffectEffect 图 9-3血药浓度-效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系,与血药浓度上升期相比,下降期内同样的血药浓度所对应的效应明显减弱,这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。

三.药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的,主要研究作用部位的药物浓度与效应之间的关系,但在体内一般无法直接测得作用部位的药物浓度,因而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究。

但可利用作用部位的药物浓度与血药浓度的内在联系,间接地建立血药浓度与效应的关系,这样就可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。

目前常用的药效学模型主要有以下几种:1.线性模型(linear model)如药物的效应与浓度之间呈直线关系,则可用线性模型来描述两者之间的关系,其表达式为:ESC+E (9-1)0上式中E为效应强度,C为药物浓度,S为直线斜率,E 为给药前的基础效应,如无基础效应, E 可以从方程中删去,此模型的参数可以通过简单的线性回归求得,它能预报给药前的基础效应是否为零,但不能预报药物的昀大效应。

2.对数线性模型lg-linear model它是线性模型的另一种形式,其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应强度与对数浓度之间呈直线关系: ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中 I 为无生理意义的一种经验的常数,该模型昀大优点在于能够预报昀大效应的 20%~80%之间的药物效应强度,但不能预报药物的基础效应和昀大效应,因此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性,主要适合于药物的效应在其昀大效应的 20%~80%之间时的药效动力学研究。

3.E 模型E modelE 模型是一种常用的模型,其特点是可预报昀大效应:E CE (9-4)EC + C50- 201 -式中 E 为药物产生的昀大效应, EC 为产生 50%昀大效应时的药物浓度。

此模50型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形,如图 9-4所示。

Concentration图 9-4 E 浓度-效应曲线4.S形E 模型(sigmoid E model)Hill 模型是一种昀为常用的模型,其特点是可预报昀大效应:sE CE (9-5)s sEC + C50式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数,当s1 时,简化为E 模型;当s小于1时,曲线较为平坦;当s大于 1 时,曲线变陡,且更趋向S形,同时昀大效应增大。

药物效应随浓度呈S形曲线,如图 9-5所示。

E50% EECConcentration50 图9-5 S形 E 浓度-效应曲线第三节药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)- 202 -EffectEffect一.药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现,血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值(如狄高辛的血药浓度峰值和效应峰值相差可达几小时),若以效应对浓度作图可得到一条逆时针环曲线,而非一条抛物线或 S形曲线,这一现象在静注给药时尤为明显,这就提示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。

根据这一现象,Sheiner 等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之间存在一个平衡过程,这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。

Sheiner 等人在传统的房室模型中引入一个效应室,作为药动学和药效学的桥梁,把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来,建立了药动学和药效学结合模型,简称 PK-PD 模型,其图 9-6所示。

图 9-6药动学和药效学结合模型示意图假设效应室E以一级过程与中央室相联接,药物按一级过程由中央室向效应室转运,其转运速率常数为k ,X 和X 分别为中央室和效应室的药量,k 为药eo1e 1 e物从效应室消除的一级速率常数,V 和V 分别为中央室和效应室的分布容积。

因1 e为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应,此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用,因此假设效应室与中央室相连可以理解的。

基于上述的原因Sheiner进一步提出与中央室的药量相比效应室中的药量甚微,故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。

另外当药物在体内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室向外的清除率,可用下- 203 -式表示:K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效应室的归属在 PK-PD 模型中效应室的归属是一个关键问题,因为它是联结 PK 模型和PD模型的桥梁,PK 与 PD的转换是通过效应室而实现的,它的归属直接关系到PK-PD 模型的解析的正确与否。

因此在进行 PK-PD 模型时首先要确定效应室归属。

目前判别效应室的归属大致有以下几种方法:1.Wagner 法Wagner 法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的变化应是平行的关系。

其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应的经时变化规律进行比较,以两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。

如效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的,则说明其效应室就在该室之中。

2.Gibaldi法Gibaldi 法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一一对应的关系。

该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需的药量是否相同来判别效应室的归属。

若为效应室则产生相同的效应所需的药量应是相同的,与给药剂量无关;若产生相同的效应所需的药量是不同的,则说明该室不是效应室。

3.Paalzow法Paalzow 法是通过作图的方法来确定效应室的归属。