发病机制的细胞及分子基础综述
姓名：曾永军
学号：2012234000295
学院：基础医学院学位班
基因工程在肺癌中的应用
摘要目的：总结归纳基因工程在肺癌这一疾病中的应用。
方法：查阅网上及相关文献，以“肺癌”、“基因诊断”、“基因治疗”为关键词搜索，阅读并加以归纳整理和总结。
结果：如今，基因工程广泛应用于肿瘤领域，涉及肺癌的基因发病机制、基因诊断检测和基因治疗及预后。
结论：随着其应用的不断深入和发展，肺癌患者的治疗方案将会得到改变，而肺癌患者的生存率会得到改善。
目前，肺癌已经成为了世界第一的癌症，在全世界肿瘤的发病率中居于第一位，无论是在发达国家还是发展中国家，都是居于第一，在我国也如此，可以说，肺癌是我国致死率最高的肿瘤，近年来呈现发病率不断升高的趋势1，其中80%为非小细胞肺癌，5年存活率不超过10%3。
虽然治疗技术不断提高，但5年生存率仍然很低，没有得到改善2，鉴于基因工程的飞速发展和临床应用越来越广泛，其涉及肺癌的基因检测和诊断、肺癌的基因治疗机预后，下面将学习的基因工程技术及相关知识在肺癌中的应用进行简单的归纳总结。
1、关于肺癌
肺癌是一组原发于肺的恶性肿瘤，其中包括来源于上皮细胞的鳞状细胞癌和腺癌，也包括非上皮性肿瘤，其分类多种多样，其中有一组病理分类为小细胞性肺癌和非小细胞性肺癌。
肺癌早期诊断不常见，基本上明确诊断的肺癌多为中晚期肺癌，临床初次诊断为肺癌患者中为中晚期者多达80%1，肺癌的发生是一组多基因损伤变异的过程，其中涉及多个基因，是一个多步骤、多基因参与的过程，包括：原癌基因的活化、抑癌基因的失活等许多基因的突变3，而肺癌病人多死于无法控制的远处转移。
因此，预防并控制远处转移是肺癌治疗中的大问题2。
手术加上化疗是最常用于局部转移非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗方法,化疗可以改善病人症状、延长其生存期,是目前唯一可以控制远处转移的治疗方法,但其缓解率低,几乎所有患者最终将出现新的转移病灶。
因此,人们需要其他治疗手段以弥补化疗的不足2，其中，分子靶向治疗成为了肺癌治疗的热点，但这涉及相关的基因诊断和检测。
随着基因工程在肺癌中的应用越来越广泛，靶向治疗药物显示了有效性甚至是奇迹般的疗效，其中有些靶向治疗药物已成为国际肿瘤学界公认的标准治疗方案和规范4。
2、肺癌相关基因
2．1与肺癌相关的癌基因主要有MYC基因家族(C一myc, N-myc, L-myc)，基因家族(Kras,H 一ms, N -ms)和Her2/neu基因，均为显性致癌基因，在肿瘤形成过程中只需一条基因模板发生突变，所产生的突变体蛋白就可启动细胞增殖信号而使细胞无限繁殖5。
与肺癌相关的抑基因主要有p16,R b,p 53基因，又称隐性癌基因，其需二条模板都发生突变时，肿瘤才会发生5。
2．2与其他大多数肿瘤一样，肺癌的发生发展和细胞凋亡的异常有关，Ｂｃｌ－２是近年较受关注的一个凋亡抑制基因，其高表达可以引起细胞的恶性转化临床研究发现不同病理类型的Ｂｃｌ－２表达水平也不相同，ＳＣＬＣ中的表达明显高于ＮＳＣＬＣ，并且早期肺癌组织中的Ｂｃｌ－２表达要高于晚期，说明Ｂｃｌ－２有可能成为肺癌早期诊断指标6。
2.3肺癌的耐药基因LRP、MDR1，苏雷7等人研究证明肺癌的LRP、MDR1耐药基因与肺癌的病理类型无关，而与肺癌的固有耐药性有关，表现出个体差异性。
3、肺癌基因检测
采用一系列基因工程的方法可以对突变的基因进行检测，如EGFR、K-RAS、B-RAF、C-KIT 等突变检测，从而指导临床用药。
比如说检测EGFR10，EGFR基因突变主要集中在酪氨酸激酶区(tyrosine kinase coding domain，18-2l外显子)，其中19外显子多为框内缺失(746-753)性突变，约占所有突变的45％；21外显子多为替代突变(主要是L858R)，约占所有突变的40％
8。
目前普遍认为，筛选出的EGFR突变患者，适用抗EGFR的靶向药物易瑞沙（Iressa，Gefitinib，吉非替尼片)、它赛瓦（Tarceva，特罗凯）、达沙替尼（dasatinib）9。
4、肺癌基因治疗：肺癌的基因治疗目前应用相当广泛，现只择其中部分进行整理。
4.1以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点的治疗
肺癌患者81%～93%表达EGFR，45%～70%的患者为过表达〔1，2〕.针对EGFR 所开发并进入临床研究的分子靶向药物主要分两类：EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），抑制EGFR 胞内区酪氨酸激酶活性；人工合成的单克隆抗体（MAb），与EGFR 胞外区结合，阻断依赖与配体的EGFR 活化9。
4.2以肿瘤血管生成为靶点的治疗
肿瘤生长和转移依赖于血管形成，因而抗血管生成成为肿瘤药物开发和肿瘤靶向治疗的热点之一，比如：以VEGF/VEGFR 为靶点的药物、以血管内皮细胞为靶点的药物、基质金属蛋白酶抑制剂（MMPIs）11。
4．3自杀基因在肺癌中的应用
自杀基因疗法又称为病毒介导的酶解药物前体疗法13，即把能够表达外源性酶活性的基因通过载体转染给肿瘤细胞。
当被转染的有限的几个肿瘤细胞中的基因表达时，活性酶可以把肿瘤细胞周围无毒性的药物（药物前体）转化成为具有细胞毒性的药物14，从而达到杀灭肿瘤细胞的目的12。
目前ＨＳＶ—ＴＫ基因用于恶性肿瘤的基因治疗已进入临床试验阶段12-15。
综上所述，无论是肺癌的诊断检测还是肺癌的治疗中，基因工程的技术已经开始逐步深入，相信随着技术的不断成熟和发展，未来的肺癌治疗方案会发生大的改变，而肺癌患者的生存率会得到大的改善。
参考文献：
1、王林(武警浙江总队杭州医院药剂科,浙江杭州310051)，非小细胞肺癌靶向治疗的药物与临床研究，
中国医院药学杂志2008 年第28 卷第23 期
2、李榕、韩宝惠（上海市胸科医院），EGFR 检测在肺癌中的临床意义，临床肿瘤学杂志2004年8月第
9卷第4期
3、孟凡珍、江涛（重庆医科大学第一附属医院呼吸内科），非小细胞肺癌基因治疗的研究进展
4、韩宝惠，肺癌分子靶向治疗的现状与挑战，中华结核呼吸杂志2007年2月第30期第2卷
5、叶玉坤（南京军区八一医院、全军肿瘤研究中心），肺癌早期诊断的现状与临床实验研究，第五属全
国胸心血管外科学术会议论文集
6、董彦民、田应选、刘春艳，肺癌相关基因临床研究进展，医学信息2005年11月第18卷11期
7、苏雷、支修益、魏秀琴、许庆生、刘宝东、张毅、刘芝华（首都医科大学宣武医院胸外科首都医科大
学肺癌诊疗中心），肺癌组织细胞耐药基因的表达及临床意义，中国肿瘤临床2005 年第32卷第3期
8、毛友生、高燕宁、赫捷、程书均，肺癌分子生物学特性与转移和预后的关系，中华肿瘤杂志2006年8
月第28卷8期
9、孙洪禹、李晓莉（哈尔滨医科大学研究生学院），肺癌分子靶向治疗的研究进展，内蒙古民族大学学
报（自然科学版）2010年1月第25卷第1期
10、方超，初向阳(解放军总医院胸外科，北京，100853)，分子靶向治疗与EGFR基因突变在非小细胞肺癌
中的研究进展，实用临床医药杂志2010年第14卷第l期
11、闰圣杰综述，朱运奎审校(兰州军区兰州总医院呼吸内科)，抑癌基因p53与肺癌关系的研究进展，西北
国防医学杂志2010年4月30日第3l卷第2期
12、陆舜、蔡映云，肺癌分子生物学的临床应用进展，中华结核和呼吸杂志2002年5 月第25 卷第5期
13李文艳、杨宏莉、杨静、耿坤静，her2基因在肺癌中的研究进展，医学研究与教育，2010年8月第27卷第
4期
14、曹安强、戴天阳（泸州医学院附属医院心胸外科），自杀基因治疗肺癌研究进展，西都医学2008年5
月第20卷第3期
15、赵立军、李强、白冲、李玉光、曾广文、戚中田，肺腺癌组织特异性自杀基因治疗实验研究，中国肿瘤杂志2004年8月第7卷第4期。