NSE 对 NSCLC 诊断的敏感性较低，研究表明仅有 10% ～ 20% 的 NSCLC 患者血清 NSE 浓度升高，但是 NSE 的升高与 NSCLC 患者生存期呈负相关，可作为 NSCLC 患者生存期的独 立预测因子［6］。研究发现 SCLC 患者 NSE / CEA 比值显著高 于鳞癌及大细胞肺癌，NSE / CEA 比值识别肺癌的特异性、敏 感性和符合率均显著高于 NSE 及 CEA。
四、鳞状上皮细胞癌抗原 （ squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag） SCC-Ag 是肿瘤相关抗原（ TA-4） 的提纯亚单位， 至少由 2 个同源性非常高的基因 SCCA1、SCCA2 编码，其中 SCCA2 编码产物为酸性，仅见于恶性细胞，存在于子宫、子宫 颈、肺等鳞状细胞的胞浆内，特别在非角化癌大细胞中含量丰 富。正常 人 血 清 SCC-Ag 浓 度 一 般 ＜ 1. 5 ng / ml。Vassilakopoulos［7］等报道当 SCC-Ag ＞ 2 ng / ml 时，存在 NSCLC 的可能 性为 95% ，存在肺鳞癌可能性为 80% 。在 25% ～ 75% 的肺鳞 状细胞癌中可 SCC-Ag 升高［8］，因此 SCC-Ag 对肺癌有很高的 特异性并有助于其组织学分型，特别是对鳞癌有较强的诊断 意义。
二、甲胎蛋白（ A-fetoprotein，AFP） AFP 是一种癌胚蛋白 （ Oncofetol protein） ，属白蛋白家族成员，分子量 68000，在胚胎 早期由卵黄囊的脏内胚层和胎肝产生，半衰期 5 ～ 7 d。出生 后不久 AFP 的产生迅速降低，成人血清 AFP 浓度一般小于 30 μmg / ml。近年研究揭示 AFP 对细胞的促增殖作用与其和 受体结合后激活 cAMP-PKA 的信号转导途径且改变 k-ras、 p21 等基因的表达有关。在胎儿组织和快速增生的多种肿瘤 组织细胞中存在着 AFP 受体（ alpha fetoprotein receptor，AFPR） 。目前关于肺癌组织中 AFPR 的研究较少，但均认为在 NSCLC 中，腺癌、腺鳞癌患者的甲胎蛋白受体表达率高于鳞 癌，AFPR 在含腺癌成分的 NSCLC 中的表达率明显高于不含 腺癌成分的 NSCLC。赵艺［1］等用免疫组织化方法分析 57 例 NSCLC 组织、癌旁正常肺组织 AFPR 表达情况，结果 NSCLC 患者肿瘤组织中 AFPR 阳性率为 40. 4% （ 23 /57） 较正常肺组 织 15. 8% （ 9 /57） 明显增高（ P ＜ 0. 05） ，腺癌及腺鳞癌 AFPR 阳性率 59． 4% （ 19 /32） 显著高于非腺癌 16% （ 4 /25） （ P ＜ 0. 05） 。提示 AFP 对 NSCLC 特别是肺腺癌的诊断具有一定 价值。但在 Moro［2］等的报道中，AFPR 在腺癌组织中表达率 可高达 90% 。
一，参与糖原酵解中甘油的分解过程，存在于神经内分泌细胞 和神经源性肿瘤细胞。SCLC 可高频度产生 NSE，因此 NES 是目前 SCLC 敏感性和特异性最高的肿瘤标志物之一。正常 人和良性疾病患者的平均 NSE 血清浓度为 （ 4. 2 ± 1. 1） ng / ml，一般 ＞ 12. 3 ng / ml ～ 13 ng / ml 则被认为升高。国内外多 家研究表明 NSE 主要在小细胞中表达，对 SCLC 的诊断敏感 性可达 64% ～ 74. 5% ，可作为 SCLC 的特异性肿瘤标记物，但 主要对广泛期患者有较好的诊断作用，对局限期 SCLC 诊断 敏感性仅有 20% 左右［3 － 4］。NSE 对 SCLC 的预后和复发也有 一定预测价 值。Shibayama 等［5］ 研 究 比 较 了 27 例 血 清 NSE 升高的 SCLC 患者和 47 例 NSE 水平正常的 SCLC 患者的化疗 后客观完全缓解率、中位生存期和 5 年生存率，结果显示了 NSE 的升高提示预后不良和较短的生存期。但 NSE 并不是 SCLC 复发的强预测因子，多项独立研究表明血清 NSE 水平 在治疗后是否复发对生存期无影响。
目前临床常用的肿瘤标志物
一、癌胚抗原（ carcino embryonic antigen，CEA） CEA 是最 早应用于肺癌的诊断的肿瘤标志物之一。CEA 分子量 1. 5 × 105 ～ 3. 5 × 105 ，是由胃肠道细胞分泌的一类糖蛋白，胚胎期 主要存在于胎儿的胃肠管、胰腺和肝脏，出生后组织内含量很 低，正常成人血清 CEA 浓度为 2. 5 ng / ml ～ 6. 9 ng / ml。肺癌 患者血清 CEA 水平显著升高，NSCLC 高于 SCLC，而在 NSCLC 中以腺癌最高，并且 TNM 分期越晚其水平越高。有研究表 明，肺腺癌细胞可直接分泌 CEA，且 CEA 在肺腺癌中阳性率 可达 70% 以上。因而 CEA 作为肺腺癌的特异性标志物其诊 断肺癌的临床价值较大。CEA 升高以消化系统肿瘤多见，在 肝硬化、消化道溃疡、溃疡性结肠炎等良性疾病中也有升高， 正常吸烟 人 群 CEA 检 测 可 出 现 假 阳 性。因 此 临 床 上 常 将 CEA 与其他肿瘤标志物联合检测以提高诊断效率。
三、神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 （ neurone specific enolase， NSE） NSE 又称磷酸烯醇转化酶，是烯醇化酶 5 种同工酶之
doi： 10． 3969 / j． issn． 1009 － 6663． 2012． 10． 064 作者单位： 315040 浙江 宁波，李惠利医院呼吸科
五、细胞角蛋白 19 片段抗原（ CYFRA2l-1） 细胞角蛋白 属于细胞体间的中间丝蛋白家族，在上皮细胞中起到支架作 用，已知的角蛋白有 20 种不同类型，不同来源的上皮具有特 异性的细胞角蛋白亚基。角蛋白 19 是一种相对分子质量为 40 × 103 的酸性蛋白质，广泛分布于正常组织表面如复层上 皮和鳞状上皮以及单层上皮细胞如腺泡、汗腺、乳腺导管、气
六、糖链抗原类（ Carbohydrate，CA） 细胞癌变时糖基转化 酶被激活，可引起细胞表面糖类的变化。这些糖类抗原包括 CA724、CA50、CAl9-9、CAl53、CAl25、CA242、CA549 等一大类， 是临床应用时间较长、种类较多的肿瘤抗原标志物。大量研 究表明在 NSCLC 患者中糖类抗原的水平显著升高，其中以 CAl9-9、CAl25、CAl53 尤为明显。肺腺 癌 患 者 CAl9-9、CAl25 的阳性检出率又显著高于肺鳞癌患者，故这几种糖类抗原的 检测作为 NSCLC 的诊断具有一定的辅助价值。但 CA 具有广 谱性，在多种组 织 来 源 的 肿 瘤 如 卵 巢 癌、胰 腺 癌、肺 癌、淋 巴 瘤、胃癌、肝癌等中均有表达，大量独立试验表明，除 CAl25、 CAl53 外，糖链抗原对肺癌的敏感性、特异性均相对较低，用 于分肺癌的诊断尚存在一定的局限性。
新型肺癌标志物
一、胃泌素释放肽前体（ Pro-gastrin-releasing peptide，ProGRP） 正 常 成 人 胃 泌 素 释 放 肽 （ gastrin-releasing peptide， GRP） 激素只在神经组织和肺的神经内分泌细胞中低水平表 达，有研究表明 GRP 可能作为 SCLC 亚群肿瘤细胞的自分泌 生长因子，促进肿瘤快速生长［9］。但血浆中的 GRP 的半衰期 仅为 2 ～ 3 min，含量不稳定，因而难以在临床上应用。胃泌素 释放肽前体 31-98（ Pro-GRP31-98） 是基因编码产物，血浆含量 稳定，可反映 GRP 水平和 GRP 基因表达。
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临床肺科杂志 2012 年 10 月 第 17 卷第 10 期
肺癌相关肿瘤标志物研究现状
张岚 综述 吴宏成 审校
随着肿瘤分子生物学研究的广泛深入，越来越多的血清 肿瘤标记物成为肺癌早期诊断研究的热点，有一些已经应用 于临床。这些肿瘤标志物大致可分为 6 类： 胚胎抗原类、糖链 抗原类、激素类、酶 和 同 工 酶 类、蛋 白 质 类 和 癌 基 因 产 物 类。 本文对其中已经应用于肺癌临床诊断或有潜在临床应用价值 的的几种肿瘤标志物进行综述。
Pro-GRP 是分泌型肽，在肺癌和健康人群或良性病变患 者血中浓度差异很大，可较敏感地反映病情，而且在 SCLC 的 患者血清中的表达水平较高。正常人和良性疾病患者血清 Pro-GRP 水平一般为（ 21. 7 ± 9. 1） pg / ml。SCLC 是神经内分 泌起源的肿瘤，Pro-GRP 在 SCLC 患者中有高水平表达，其血 清浓度可达到（ 1673. 9 ± 706） pg / ml。如果 Pro-GRP 的血清浓 度 ＞ 200 pg / ml，则 SCLC 可能性大，应高度警惕。武静［10］采 用酶联免疫吸附法检测 1221 例肺癌患者及 500 例健康者对 照治疗前后血清 ProGRP 中位值为 544. 48 pg / m1 ，敏感性为 84. 07% ，均明显高于 NSCLC 组及健康对照组，治疗后在 24 个月之内出现复发、转 移患者，血 Pro-GRP 水平明显高于治疗后健康生存者且高于 治疗前 Pro － GRP 水平。30% 左右的 NSCLC 患者 Pro-GRP 血 清浓度也会升高，鳞癌患者比腺癌患者明显，但一般升高程度
＜ 120pg / ml。Nisman 等［11］ 测 定 了 88 例 NSCL 患 者 的 血 清 Pro-GRP 和 NSE 浓度，通过单变量分析发现血清 Pro-GRP 浓 度与 NSCLC 患者生存率相关。
肾脏功能可对 Pro-GRP 血浆含量产生较大影响，如肾脏 功能衰竭患者的 Pro-GRP 血清浓度可达 310 pg / ml，合并肾 功能障碍者血清肌酐 ＞ 141 μmol / L 时，可 出 现 Pro-GRP 升 高，但仍低于 SCLC 患 者，临 床 应 用 Pro-GRP 免 疫 检 测 用 于 SCLC 的诊断、判断疗效和复发时． 必须同时检查患者的肾功 能以排除肾小球滤过率降低所出现的血清 Pro-GRP 升高。