创新药物研发中的CMC要求学习笔记一、背景1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出：第三条、优化临床试验申请的审评审批对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。

加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。

申请人需按要求及时补报最新研究资料。

在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。

未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。

申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。

药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

并将创新药物申请纳入优先审评之中。

2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。

3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。

（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。

（十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。

申请人也可在临床研发不同阶段就关键技术问题提出沟通交流申请。

（十四）对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申请人应按相关规定及时递交补充申请。

药审中心应在规定时限内完成技术审评，并可视技术审评情况通知申请人修改临床试验方案、暂停或终止临床试验。

（重大药学变更？）药学的重大变更（包括但不限于以下）：生产 API 的合成途径（包括化学键形成步骤的物料改变、最后一步反应和 / 或结晶步骤所用溶剂的改变）；对于发酵生产或者从天然原料（如植物、动物或者人体）衍生的API 质量产生影响的生产工艺；对于发酵生产或者从天然原料生产的API ，能直接或间接影响病毒或杂质清楚的生产工艺；从一种生产方法（护额学合成、发酵或者由天然原料衍生）变为另一种生产方法；对于天然原料衍生的 API ，其原材料（如动植物、种属、使用部位）或原产国；对于发酵生产的 API ，微生物种属和 / 或菌种；质量标准的一些方面（？）；API 或者制剂的灭菌方式；给药途径；制剂的组分和 /或剂型；能影响药物质量的制剂生产工艺；能影响药物质量的制剂容器密闭系统（如计量能力、计量释放等）参考文献：FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译；问题：盐型改变呢？以上措施，都是为了加快创新药物的研发。

那么作为研究基础之一的 CMC 研究也必须根据研发规律和实际分阶段开展。

二、分阶段的CMC 研究（一）、一般考虑：1、 CMC 分阶段研究的必要性在创新药的研发过程中，安全性和有效性问题是淘汰候选化合物的主要问题，药学研究主要是支持临床前研究和临床研究的顺利开展，并保证拟上市药物的质量可控性和安全性（药学工艺及其变更也会直接影响药物的安全性）。

在创新药研究过程中，结合临床研究的需要、放大生产需要、随着对药物认知逐渐深入等等，不断需要对药学研究工作进行调整优化，例如剂型、规格的调整，处方工艺的不断完善，分析方法的不断优化，等等。

变更是创新药研发过程中一个永恒的主题，一般情况下变更主要发生 I 、II 期临床试验阶段，进入 III 期临床后很少再发生影响产品质量的重大变更，即在创新药的早期研发阶段，药学方面还存在很大的不确定性。

2、杂质研究杂质研究根据 CMC研究的阶段不同，会采取不同的要求，研究到不同的深度，但是有些一般考虑：2.1 考虑杂质检测方法的选择和验证；2.2 研究过程中所有批次的样品，包括各种生产规模的样品中杂质的完整记录，这些数据将是制订杂质限度的重要依据；2.3 在杂质限度制订时，一定要综合考虑杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性。

2.3.1对于创新药物中超过鉴定限度的杂质，要特别加以注意；2.3.2对于结构明确，并已知毒性的杂质，可以直接计算出每日的最大摄入量；2.3.3对于未知毒性的杂质，应该进行毒性试验（包含遗传毒性），根据 NOEL值，计算杂质的每日克接受的最大摄入量；2.3.4 要关注 API 以及制剂稳定性研究过程中产生的杂质（未知结构和已知结构都要关心），建议有意识地增加强制降解条件，并对较大杂质进行定型和/或定量研究。

3、临床试验的目的：创新药的研发是一个高风险、高投入、长周期的过程。

首先是研究靶点的确认以及数百万个候选化合物的筛选；接着在动物体内进行临床前研究，重点评估药物的安全性，并为首次人体试验设计提供数据支持；3.1 I期临床是对临床药理学及人体安全性的初步评价，并为给药方案的制定提供依据；3.2 II期临床是药物治疗作用的初步评价阶段，初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也为III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据；3.3 III 期临床是药物治疗作用的确证阶段，进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请提供充分的依据。

4、晶型研究晶型研究直接关系到药物的治疗效果和制剂质量，是药物研究过程中物质研究的最高阶段，是控制药物质量的关键技术之一（特别对于难溶性API 的口服固体制剂等）。

晶型研究也有一些一般考虑。

4.1 新药优势晶型，优势晶型与成药性密切相关（稳定性、吸收代谢特征、毒性的影响等）；4.2 完全筛选方法的运用；4.3 晶型和制剂的相结合的系统研究方法。

参考文献：1、创新药药学研究的特点及技术考虑, 康建磊 , 《药物审评研究》， 2016年， 39（4）， 664；2、FDA，1995 年发布的指南《新药Ⅰ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE 组织翻译3、FDA,2003年发布的指南《新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药物申请资料的内容与格式要求》，CDE组织翻译；4、创新性化学药物杂质研究目的、思路和技术要求，魏农农，《中国新药杂志》，2008年17（16）， 14615、创新药物研发中的 CMC阶段性研究，何伍、潘卫三，《中国新药杂志》，2010 年 19（2），956、创新药物晶型研究的现状与发展需求，杜冠华等，《第五届全国晶型药物研究技术学术研讨会》大会特邀报告（二）、分阶段的 CMC 研究：1、支持Ⅰ期临床的CMC研究此阶段研发重点在于制备充足的原料和制剂，以供药理毒理和Ⅰ期临床的研究；同时形成一套能有效控制产品质量的生产流程、检验放行的质量文件。

因此对于新药申请Ⅰ期临床研究的药学研究资料，应遵循药物研发的规律，重点关注产品质量可控，继而对计划研究的受试者安全性相关的药学研究信息。

1．1原料研究：1）、化合物的理化性质可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性的研究2）、制备工艺应提供原料药制备工艺资料，包括反应流程图，要注明研究使用的溶剂、试剂和催化剂等，一般情况下不要求工艺验证。

对于无菌工艺步骤应研究灭菌 / 除菌工艺以及无菌保证措施。

3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法。

代表性批次的质量数据比较等。

3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，3.2 ）有关物质检查专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、溶剂残留和元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。

4）、稳定性原料药稳定性研究资料：4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。

4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。

4.4 ）在确保临床试验期间药物的稳定性的基础上，逐步积累稳定性数据，支持进一步的临床开发。

直接接触的包装材料及贮存条件（包材相容性？新材料的关联审评？）1．2制剂研究I期临床通常采用的剂型比较简单，例如口服制剂采用粉末装胶囊，或者制备成混悬液、溶液等，以方便剂量摸索，此阶段的剂型和处方工艺还存在很大的不确定性，不是药学评价的重点，重点是保证临床试验样品的稳定、安全。

应注意说明临床试验拟采用制剂和毒理学试验所用制剂在生产、特性方面的差异，讨论这些差异对安全性可能的影响程度，保证用于临床前动物实验、临床试验等所用的药物在药物的质量上具有可比性。

1）、剂型及产品组成研究处方组成、用量（及其依据？）；辅料应符合相应的药用标准（辅料的元素杂质，基因毒性杂质、内毒素、微生物控制？）；国内外制剂中尚未使用的全新辅料应关联申报（按照要求提交辅料的CMC资料？）2）、工艺无菌制剂做灭菌工艺及无菌保证措施的验证工作；非常规工艺制剂要研究的更加详细（？，什么程度可能要具体问题具体分析，保证质量可控、批次均一等？）3）、质量控制初步的质量标准，说明检查项目、可接受限度和分析方法（应根据急性、产品特点等设置适宜的质控项目）。

3.1 ）基于现有知识对杂质谱的解析，重点为降解途径和降解产物的初步研究。

3.2 ）分析方法的专属性、灵敏度的方法学验证，3.3 ）潜在遗传毒性杂质分析和控制、元素杂质应符合相应的法规和指导原则（该阶段的研究需要根据临床试验或安全性的数据提出可以被接受的极限，该极限需要得到相关数据的支持，如每日摄入的最大允许水平）。

3.4 ）代表性、关键的批次（安评、稳定性、拟用于临床研究等）的质量数据等。

4）、稳定性制剂稳定性研究4.1 ）合适的分析方法，4.2 ）代表性样品（动物药理毒理研究、拟用于临床试验的样品）的初步数据及其他支持性稳定性研究数据，应提供关键项目的代表性图谱。

4.3 ）稳定性数据应能支持新药的理化参数在计划的临床研究期间符合要求，如果计划的试验周期极短，可提供有限的支持性稳定性数据。