抗高血压药奥美沙坦酯合成新路线和相关杂质的研究吴泰志1,刘晓华2,张福利13,谢美华1(1.上海医药工业研究院,上海200437;2.青岛国风药业股份有限公司,山东青岛266510)摘要:目的 研究奥美沙坦酯的新合成方法,并对合成中产生的主要杂质进行结构确证和有效控制。
方法 42(12羟基212甲基乙基)222丙基咪唑252羧酸乙酯水解,环合成4,42二甲基222丙基24,62二氢呋喃并[3,42d ]咪唑262酮,与42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基溴缩合,经分离纯化,皂化成钠盐,与42氯甲基252甲基222氧代21,32二氧杂环戊烯成酯,脱保护基得奥美沙坦酯。
对缩合反应的主要杂质应用X 2ray 单晶衍射谱确证其结构为咪唑位置异构体,并用其合成奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
通过优化反应条件抑制异构体的量,从而保证奥美沙坦酯的质量。
结果 用新路线合成了奥美沙坦酯,总收率60%,纯度大于9910%;成品中异构体含量小于011%。
结论 本文合成路线是奥美沙坦酯的新合成方法,并首次报道奥美沙坦酯的咪唑位置异构体。
关键词:奥美沙坦酯;合成;异构体中图分类号:R916.41 文献标识码:A 文章编号:0513-4870(2006)06-0537-07收稿日期:2005211203.3通讯作者 Tel:86-21-55514600,Fax:86-21-65169893,E 2mail:zhangfl@si p i A novel synthesis of ol m es art an medoxo m il and exam i n ati onof its rel ated i m puriti esWU Tai 2zhi 1,L I U Xiao 2hua 2,ZHANG Fu 2li 13,X I E Mei 2hua1(1.Shanghai Institute of Phar m aceutical Industry,Shanghai 200437,China;2.Q ingdao Gro w ful Phar m aceutical Co .L td .,Q ingdao 266510,China )Abstract:A i m T o devel op a ne w synthetic r oute for ol m esartan medoxom il .M ethods O l m esartanmedoxom il was p repared fr om ethyl 42(12hydr oxy 212methylethyl )222p r opyli m idaz ole 252carboxylate via hydr olysis and lact onizati on t o aff ord 4,42di m ethyl 222p r opyl 24,62dihydr ofur o [3,42d ]21H 2i m idaz ole 262one which was condensed with 22(tri phenyl m ethyl )252[4′2(br omomethylbi phenyl )222yl]tetraz ole,f oll owed by esterificati on with 42chl or o methyl 252methyl 21,32di ox ol 222one,and dep r otecti on .The che m ical structure of the maj or i m purity in condensati on reacti on is the regi o 2is omer in the i m idaz ole moiety,and confir med by single crystal X 2ray diffracti on .The corres ponding regi o 2is omer of ol m esartan medox om il was synthesized fr om the i m purity by si m ilar method .Op ti m izati on of the condensati on conditi ons reduced the i m purity t o a negligible quantity .Results Synthesis of ol m esartan medoxom il by the ne w r oute gave a p r oduct of 60%yield and above 9910%purity .The content of ol m esartan medoxom il regi o 2is omer was effectively contr olled t o less than 011%.Conclusi on A novel synthetic r oute f or ol m esartan medoxom il was devel oped successfully .The ol m esartan medoxom il regi o 2is omer is reported for the first ti m e .Key words:ol m esartan medoxom il;synthesis;regi o 2is omer 奥美沙坦酯(ol m esartan medoxom il,1)是由日本三共(Sankyo )株式会社开发成功的新的Ang II 受体拮抗剂。
奥美沙坦酯是前药,其代谢产物奥美沙坦(2)才是生理活性的药物。
奥美沙坦酯于2002年首先在美国上市。
奥美沙坦酯与其他沙坦类药物相比具有对AT 1受体的选择性作用高(其对AT 1受体的亲和力是对AT 2受体的12500倍),能使舒张压和收缩压在24h 内持续平稳降低,故显示出强效和长效的作用,且副反应少,是目前上市的沙坦类药物・735・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2006,41(6):537-543中总体疗效较好的品种[1]。
奥美沙坦酯的合成国内外已进行了大量研究[2～5]。
文献[2]方法虽然反应路线较短,但42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基溴(6)对42(12羟基212甲基乙基)222丙基咪唑252羧酸乙酯(3)的氮烷基化收率低,所用试剂价格较贵,产品纯化较困难。
本文将3皂化成钠盐,甲苯洗涤除脂溶性杂质,酸化得固体4。
再用对甲苯磺酰氯环合制得内酯5。
6对内酯化合物5的氮烷基化收率较高,并用甲醇钠代替较贵的叔丁醇钾。
7用氢氧化钠替代氢氧化锂皂化成钠盐8。
8与9在碳酸钾存在下缩合时加催化量的碘化钾可缩短反应时间。
10脱保护基时提高乙酸浓度,可增加10的溶解度,降低反应温度,缩短反应时间,有利于减少杂质量得到纯度更高的奥美沙坦酯(1)。
以3计,合成总收率60%(58%)[2]。
此合成路线收率较高、成本较低、产品纯度高,在国内已申请了专利[6,7](合成路线图1)。
在采用新路线合成研究过程中,发现制备的化合物7粗品中有一个含量约占40%未知杂质,由此合成的奥美沙坦酯也发现了一个含量约占5%的未知杂质。
为此从7粗品中分离纯化得到此未知物,通过元素分析、质谱、高效液相色谱、核磁共振谱及X 2ray 单晶衍射图谱研究确证其结构。
质谱显示两者分子离子峰一致(相对分子质量均为670),元素分析C,H,N 相同。
对化合物7和未知化合物进行HP LC 检测,两者保留时间不同,由此可见,化合物7和未知化合物是同分异构体。
核磁共振谱测定结果见表1(溶剂:DMS O 2d 6,内标:T MS )。
由H MBC 可知11位氢与6位碳相关故定为化合物7,而HMBC 中11位氢与5位碳相关Schem e 1 Synthetic r oute of ol m esartan medoxom il・835・药学学报Acta Phar maceutica Sinica 2006,41(6):537-543Table 1 1H NMR and13C NMR data of compounds 7and12No .Compound 71H NMR (J )13C NMR Compound 121H NMR (J )13C NMR 10184t 131540183t 1315421160m 201201161m 2010732160t281522151t281504163138156187516910115717961191841301167159145162146882159801219,101156s 251681136s 25161115121s 471165128s 471461213418213510613,177116d (810)1271016197d (810)12610814,167109d (810)1291437112d (810)1291501513919913919418141103141101197143-7145m 1301677143-7145m 130164207158-7162m 1301457160-7164m 130152217151-7156m 1281277153-7157m 128135227179-7181m1301277175-7177m130147231251751251862416313816315125821358213926,32,3814018514019627,31,33,37,39,436186-6189m 1291546191-6193m 12916028-30,34-36,40-427128-7139m1271797131-7140m127190的未知化合物定为化合物12。
由于7位羰基各向异性的作用,使两个化合物1-11位碳的化学位移显示明显的差异。
为进一步确证化合物7和12中碳、氮原子的排列方式及其在空间的相对位置。
作者对化合物7和12进行了单晶制备,并进行X 2ray 单晶衍射测定,结果如图1。
从X 2ray 单晶衍射图谱可见,化合物7中的42[22(22三苯甲基四唑252基)苯基]苄基侧链是连接在咪唑1位氮[N (1)]上,而化合物12是连接在咪唑3位氮[N (2)]上。
从合成路线上分析可能由于咪唑环存在互变异构体5和11,其与6缩合时分别得到咪唑1位取代产物7、咪唑3位取代产物12(合成路线图2)。