抗生素应用带来的耐药问题
未来抗微生物感染治疗的关键在于控制致病原的进化 而不是只针对病原体的治疗药物本身！
Hoban DJ. Clinical cornerstone 2003
19th Century: No antibiotics 20th Century: Antibiotics as “miracle drugs” 21st Century: The end of antibiotics?
2011 CHINET 耐药监测前6位革兰阴性菌菌种分布
细菌
大肠埃希菌
克雷伯菌属
株数
11860
6981
％
28
16.5
不动杆菌属
假单胞菌属 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌
6723
6334 2519 1889
15.8
15 5.9 4.4
2011年CHINET 15家医院星
头孢吡肟
头孢他啶
环丙沙星
庆大霉素
美罗培南
亚胺培南
哌拉西林
头孢哌酮
头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦
替卡西林/克拉维酸
多黏菌素E
氨曲南
2011年CHINET 15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%）
100 90 80 90.7 70.9 69.8
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 1.6 6.3 39.1 27.3 48.7
哌拉西林/他唑巴坦
复方磺胺甲 噁 唑
多黏菌素E
氨苄西林
2011年CHINET各医院泛耐药株数
铜绿假单胞菌 医院 华山医院 PDR株数／总 株数 18/642 （％） 2.8 鲍曼不动杆菌 PDR株数／ 总株数 232/560 （％） 41.4
瑞金医院
协和医院 同济医院
11/433
3/686 7/613
77 73.9 74.4 73.3 73 72 71.5 71
20 - 22
S<=.25 R>=1
2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）
45 40 38.7 29.1 19.5 19.8 20.8 21.7 23.5 25 29.3 31.7 38.9
耐药率（％）
35 30 25 20 15 10 5 0 3.8 19 14.3
%S
87.7
阿米卡星 妥布霉素
美洛培南 头孢吡肟 超广谱β -内酰胺酶(+) 复方新诺明 庆大霉素 亚胺培南 哌拉西林/他唑巴坦 厄他培南 头孢替坦
S<=16 S<=4
S<=8 S<=2 S<=4 S<=1 S<=16 S<=16
R>=64 R>=16
R>=32 R>=4 R>=16 R>=4 R>=128 R>=64
替加环素：药代动力学特性—代谢和排泄
• 代谢
– 替加环素在体内并不经过广泛的代谢 – 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中， 替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标 记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰 代谢产物和替加环素异构体，每种成分不 超过给药剂量的10%
其它
8 33
其 它
59
尿
尿
在9 位上增加甘氨酰胺基
1、产品说明书。 2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.
替加环素的作用机制
• 替加环素通 过与核糖体 30S 亚单位 结合、阻止 氨酰化tRNA 分子进入核 糖体A 位而 抑制细菌蛋 白质合成
替加环素
替加环素药代动力学特性—分布
• • 海正力星的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围要超过血浆的分布容 积，可广泛分布到全身各个组织 根据临床研究观察(0.1至1.0 μ g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%
组织/组织液
胆囊a 结肠a 皮肤水疱液b 肺泡细胞b 上皮细胞衬液b 肺组织a 滑液b 骨a 穿透率 组织vs.血清 38倍 2.3倍 比血浆低26% 78倍 比血浆高32% 8.6倍 0.58倍 0.35倍 AUC24比值 部位/组织 23/14 2.6/1.8 — — — 2.0/2.0 0.3/0.3 0.4/0.3 AUC0-12比值 组织/血清 — — 1.6/2.18 134/1.73 2.28/1.73 — — —
2 1 0.125
14.杨启文等.中华检验医学杂志.2011;34(5):422-430.
替加环素对G+菌的抗菌活性
抗菌药物
MRSA(n=147) MIC90 %S 100 100
MSSA(n=97) MIC90 0.25 1 %S 100 100
MRSCoN(n=144) MIC90 0.5 1 %S 100 100
替加环素：药代动力学特性—抗生素后效应 (PAE)
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其 PK/PD的评价参数为AUC/MIC
1
对肺炎链球菌 PAE为 1 8.9h
1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因子的菌株)可持续1.82.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h 4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185–192
100 90 80 94.7
耐药率（％）
70 60 50 40 30 20 10 0 9.3 9.4 11.3 11.3 12.4 15.8 15.9 19 24.7 27.5 33.5 34.8 42.8 46.4 49.3 50.4 55.2
磷霉素
复方磺胺甲 噁 唑
亚胺培南
美罗培南
厄他培南
阿米卡星
57
60.4
61.4
64.8
64.6
60.7
63.9
67.2
67.3
多黏菌素B
米诺环素
阿米卡星
亚胺培南
美罗培南
庆大霉素
头孢吡肟
头孢他啶
头孢噻肟
环丙沙星
哌拉西林
头孢哌酮/舒巴坦
氨苄西林/舒巴坦

对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率＞60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率＞60%
胆汁/粪便
• 排泄
– 双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄 – 总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄 – 代谢产物没有任何活性
1.海正力星®(注射用替加环素)产品说明书.
替加环素的抗菌谱
G+菌 MRSA VRE† 其他 G+菌 产ESBL 细菌 CRAB G-菌 CRE 铜绿假单 胞菌* 其他 G-菌 非典 型病 原体
替加环素-海正力星能有效治疗 多重耐药菌感染吗？
内
• • • •
容
流行病学资料 替加环素的特点及疗效 海正力星与原研的比较 小结
流行病学资料
MDR、XDR、PDR细菌已成为全球关注的焦点
• 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致 治疗困难及死亡的重要原因1 • “ESKAPE” 耐药现象日益严重，但当前 新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来 可能面临无药可用的局面3
1071 1069
448 1071 1058 1069 1071 1071 1071 1065 882
13.6 19.6
21.4 23.7 25.1 25.6 25.6 25.7 26.5 26.9 27.2
0.2 15.2
1.6 2.3 0 1.1 1.3 1.5 1.6 1.8
86.2 65.1
头孢西丁
头孢吡肟
环丙沙星
庆大霉素
头孢他啶
头孢噻肟
头孢呋辛
哌拉西林
头孢哌酮/舒巴坦

对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升
哌拉西林/他唑巴坦
氨苄西林/舒巴坦
氨苄西林
浙江省人民医院2012年 1072株肺炎克雷伯菌对常用药物的药敏试验检测结果
抗生素
替加环素
折点
S<=2 R>=8
株数
193
%R
4.8
%I
7.5
厌氧 菌
替加环 素
糖肽类
碳青霉 烯类
MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱β内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳 青霉烯肠杆菌 #：不包含真菌；√：具有抗菌活性，临床敏感率＞60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率＜30%； *：替加环素对G-菌中铜绿 假单胞菌天然耐药；†： 部分基因型的VRE对替考拉宁敏感
6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011. 9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345. 10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011. 11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288–294. 12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566. 13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.