9. 法规符合性
FDA溶出度数据库：http://www.accessdata.fda. gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm SFDA溶出度数据库： 药品体外溶出试验信息库 指导原则
口服缓释制剂释放度研究
10. 体内外相关性
IVIVC目的 体外释放度预测生物利用度 制定质量标准 开发过程的IVIVC 研究
1. 溶解性与渗透性
热力学溶解度 动力学溶3. 4. 5.
转运机制：被动扩散与载体介导 熔点 固相特征：晶型、溶剂化物、无定形，粒径 盐效应 活性物质成盐类别缓释制剂处方设计开发的药物因素
易与水形成溶剂化物的离子成盐 形成晶格能不同的盐 形成pH值不同的盐
释放环境（接收介质或消化道内容物）：金属离子、pH
6. 稳定性
化学稳定性 与辅料的相互作用
原辅料活性基团：氨基与羰基，氨基与羧基 辅料杂质含量与种类
水解：酯类、酰胺类等 氧化：醛类、醇类、酚类、糖类、生物碱类、不饱和脂肪酸等 生物稳定性 物理稳定性
缓释制剂处方设计开发的药物因素
适宜制备缓释制剂的药物
口服缓控释制剂简介
口服缓控释制剂的释药类型
• 定速释放给药：骨架、膜控、离子交换树脂、渗透泵、固 体分散体 • 定位释放给药：胃内滞留、结肠定位、靶向给药； • 定时释放给药：药物根据人体生物节律变化特点，针对疾 病易发病的时间而释放。
口服缓控释制剂简介
口服缓控释释放曲线
口服缓控释制剂简介
二、胶囊剂
主要指多颗粒制剂，分为膜控型、骨架型、膜控与骨架技术相结合。
三、液体制剂
缓释混悬剂、缓释乳剂、缓释凝胶剂。
口服缓控释制剂简介
缓控释辅料
溶蚀性骨架材料
骨架型阻滞材料 脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠 MC、CMCNa、HPMC、PVP、 Carbopol、Chitosan EC、EVA、聚甲基丙烯酸酯
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
6. 多介质考察 充分了解所研发制剂的释药特性，为质量标准释放度测定条件提供依 据。 仿制药，与原研产品进行对比研究，以充分了解所研发制剂和原研制 剂药学等同性，减少体内不等效的风险。
7. 释药模型研究 通过释药模型的研究，可以在一定程度上量化释放特性。 对释药机制进行探讨，有效控制产品质量。
国内注册信息
1985年上市 国内首个缓控释制剂 规格：100mg/片 上市9家
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架系统：处方工艺（一）
Phyllocontin®处方
片芯：羟乙基纤维素、聚维酮、硬脂酸镁、十八醇/十六醇 包衣处方：羟丙甲纤维素、PEG 400、Opaspray M-1-3058
口服缓释制剂释放度研究
3
4
案例分享
总结与展望
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究的目的
指导处方工艺开发: 核心关键 评价工艺稳定性和产品稳定性 控制产品质量：制定质量标准
释放度研究需要考虑的因素
1. 与药物理化性质和生物药剂学相关的因素
剂量 溶解性 pH—溶解度关系 物理化学稳定性 晶型（多晶型现象） 润湿性 溶剂化作用 粒径分布 药物在消化道的吸收部位 生物药剂学性质
口服缓控释制剂简介-骨架型多颗粒口服缓释制剂
• 骨架型多颗粒缓释制剂是将药物与合适的骨架材 料混合后通过挤出--滚圆等工艺制备的颗粒或小 丸状制剂。 • 根据颗粒组成结构及释药机制的不同，可分为骨 架微丸和采用骨架技术与膜控技术相结合制备而 成的骨架--膜控微丸两种类型。
主要内容
1
2 3 4
基于药物结构的处方设计与开发概述
丸芯常用辅料
• 稀释剂：乳糖（Lactose），使用时应注意，乳糖与含伯胺或 仲胺的药物易发生Maillard缩合反应，因此以阿司匹林、茶碱 、青霉素、苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖。 • 蔗糖（Sucrose），与抗坏血酸产生配伍禁忌。糖尿病、肥胖 症、高血压、冠心病、龋齿等患者不宜长期服用蔗糖。 • 淀粉（Starch），玉米淀粉的平均粒径为17μm，小麦淀粉的 平均粒径为23μm。 • 微晶纤维素（microcrystallinecellulose，MCC）与其他辅料 相比，MCC微丸有更高的强度和硬度，而且释药速率较缓， 不会出现塌崩现象，它是制丸工艺中较理想的辅料。
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
衣膜常用辅料
• 成膜材料：醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、硅 酮弹性体、肠溶材料如虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲 纤维素酞酸酯等。 • 增塑剂：水溶性增塑剂有甘油、丙二醇、聚乙二醇类；脂 溶性增塑剂有柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二甲酯、癸二酸二 丁酯、甘油三醋酸酯、蓖麻油等。 • 致孔剂：聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、盐类以及 其他水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。 • 抗粘剂：滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁等。 • 其它：着色剂、稳定剂、表面活性剂如十二烷基硫酸钠、 消泡剂如二甲基硅油。
替代或豁免生物等效实验 （BCSⅠ，A水平相关）
临床研究阶段体内外相关性研 究，为进一步改进处方工艺、 优化体外释放度测定条件、预 测体内吸收行为提供依据。 药品生产过程(处方、工艺、 场地)变更评价
口服缓释制剂释放度研究
体内外相关性评价（线、点或参数相关）
Absorption% 体内血药浓度-时间 曲线
缓控释给药系统处方开发
Formulation development of oral extendedrelease drug delivery system
林巧平
口服缓控释制剂简介
• 缓控释制剂的概念
缓释：一级速率，非恒速释放。 按释药速率的差异分 控释：以零级或接近零级释放。 • 按释药部位分：胃溶型和肠溶型。
口服缓控释制剂的类型
一、片剂
1.骨架片：亲水凝胶骨架片、溶蚀型骨架片（蜡质）、不溶性骨架片、 生物粘附片、多层片、结肠定位片等。 2.膜控片：肠溶片、微孔膜片。 3.渗透泵片：添加电解质或有机酸产生渗透压。 4.胃内滞留片：主要是胃内漂浮片，处方内添加MgCO3、NaHCO3、高 级醇或蜡增加浮力。 5.多层片：速释+缓释或复方成分。
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
微丸、胶囊、片剂、混悬剂 复方缓控释制剂
2. 与剂型相关的因素
3. 与释药技术相关的因素
膜控系统 水溶性药物 渗透泵释药系统：零级释药 扩散释药系统：膜的种类、厚度和孔隙率决定药物释放速度，零级或一级释药 有孔或无孔薄膜包衣 骨架系统 不溶性骨架 溶蚀或溶胀骨架 混合系统 速释核心+缓释包衣 溶蚀或溶胀核心+缓释包衣 一单元或多单元系统 离子交换系统 释药速度与扩散面积、扩散路径长度、交联强度和离子强度有关 树脂+—药物- + X- →树脂+ —X- +药物 树脂-—药物+ + X+ →树脂- —X+ +药物+
• 缓释制剂处方设计开发的药物因素
35个已上市缓释制剂 活性成分BCS分类统计。
缓释制剂处方设计开发的药物因素
结合生物药剂学分类系统及缓释制剂的释药特点，生物药剂学1类药物比较 容易制备成缓释制剂，生物药剂学3类和4类药物不宜制备成缓释制剂.
口服释药系统处方工艺开发流程
分析方法的建立
含量、有关物质、释放 度、稳定性等分析方法 研究。
主要内容
1
基于药物结构的处方设计与开发概述 口服缓释制剂释放度研究
2 3
4
案例分享 总结与展望
案例分享
氨茶碱缓释片：不同释药技术的影响 盐酸曲马多缓释片（Ⅱ） ：骨架与膜控混合释药系统
释放度影响因素
美沙拉嗪肠溶缓释片：结肠靶向制剂开发 阿莫西林脉冲释放片：多单元脉冲释放片开发
案例1－－氨茶碱缓释片
口服缓释制剂释放度研究
释放度研究需要考虑的因素
5. 缓释制剂释放轮廓 第一点：0.5－2h，考察药物突释； 第二点：累计释放量约为50％左右，考察释药特性及释药平稳性； 第三点：累计释放量至少达80％，考察药物释放是否完全 。 控释制剂除上述取样点外，还应增加 2个取样时间点，此5点可用于表征体外 控释制剂药物释放度。
4~8
7.5
70~90%
转速(rpm) 50 转篮法 限度 25~45% 35~55% 50%以上
药典标准
时间（hours） 2 4 6 溶出介质 稀盐酸溶液 （24 至1000）
案例1－－氨茶碱缓释片
骨架膜控系统：处方工艺（二）
体外释放影响因素
注册标准
口服缓释制剂释放度研究
案例分享
总结与展望
基于药物结构的处方设计与开发概述
•药物结构决定： •药理活性 •物理化学性质
•水溶性 •脂溶性 •分配性 •晶型 •化学稳定性 •· · ·
•药代动力学性质
•渗透性 •酶稳定性 •血浆蛋白结合 •组织分布 •排泄 •· · ·
•毒理学性质 •药理药效学性质
缓释制剂处方设计开发的药物因素
亲水凝胶骨架材料 不溶性骨架材料
不溶性高分子材料
包衣阻滞材料
EC、 CA、Eudragit NE30D CAP、Eurdragit L、S、 HPMCP、HPMCAS 明胶、PVP、CMC、PVA
肠溶性高分子材料
增稠剂
水溶性高分子材料 增塑剂、致孔剂 CPU
6
其它
口服缓控释制剂简介-制备膜控型微丸的辅料
Release % 体外累积释放率-时间 的释放曲线
线性最小二乘法回归 体内吸收率-时间 的吸收曲线
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