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③皮肤、粘膜给药与吸收 药物穿透生物膜的被动扩散，与药物的脂溶性有密
切关系，一般油/水分配系数衡量药物的脂溶性，油/ 水分配系数大，则脂溶性大，有利于药物跨膜转运。 药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子 量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢，分子量 不宜超过1000。
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(4)制剂的评价与生物利用度 ①毒理学评价(包括急、慢性，有时还要进行
1、多晶型研究的重要意义 药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。 多晶型是药物很重要的一个物理性质； 不同晶型引起物质理化性质的差异； 不同晶型可能存在稳定性、溶解度进而引起吸
收和生的多晶型现象
奥沙尼奎 醋酸可的松 甲苯咪唑 无味氯霉素 黄体酮 头孢呋新酯 那格列奈
非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂
改善其溶解度。
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(4) 溶解度与介电常数有关
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(二)分配系数(Partition Coefficient)
1、定义：油水分配系数P（如辛醇/水，氯仿/ 水）是分子亲脂性的量度,代表药物分配在油相 与水相中的比例。
Po/w=在油中的药物浓度Cs(oil)/在水中的药物 浓度Cs( water)
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2、分配系数测定 Po/w=(Coil×Voil/Cwater×Vwater )equilibrium 查阅P值时，应注意测定数据的来源，因测定方
法或溶剂不同，P值差别很大。
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(三) 多晶型(polymorphism)
学情报，测定药物一系列物理、化学性质，如药物的 物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、 pKa、分配系数、物理化学稳定等。 处方前设计的内容取决于药物的种类、性质和欲制备 的剂型。
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2、处方前设计的主要任务
(1)获取新药的相关参数； (2)测定其动力学特征； (3)测定与处方有关的物理性质； (4)测定新药物与普通辅料间的相互作用。
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四、处方前工作中的药物理化性质的测定
(一) 溶解度(Solubility)和pKa 1、测定溶解度和pKa的意义 溶解度系指在一定的温度下，测定达到平衡时药
物的浓度，在一定程度上决定药物制成注射剂或 溶液剂的研究成功与否。
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药物pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决 溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。
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2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) ➢ 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又
不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 ➢在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度
(equilibrium solubility), 亦 称 为 表 观 溶 解 度 (apparent solubility)。
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(3)制剂的剂型与药物吸收 ①固体制剂与药物吸收 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过
程及跨膜转运过程的限制。 药物的跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水性、
药物的浓度等有关。
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②液体制剂与药物吸收 液体药物不存在崩解、分散过程，溶液型制剂甚
至没有溶出过程，因而药物的吸收相对较快。
药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，
而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜。
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Kaplan于1972年提出，在pH1~7范围内(37℃)， 药物在水中的溶解度： ①当10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当<1mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。
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3、制剂设计的基础 (1)给药途径和剂型的确定 ①临床用药目的及给药的途径和剂型的确定 ②药物的理化性质及给药的途径和剂型的确定
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(2)制剂设计的基本原则 ①安全性(safety)； ②有效性(effectiveness)； ③可控性(controllability)； ④稳定性(stability)； ⑤顺应性(compliance)； 此外，还应考虑降低成本，简化制备工艺。
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➢②特性溶解度的测定
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(2) pKa的测定
➢①Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH = pKa +log[(ionized drug)/(un-ionized drug)] 对弱碱性药物： pH = pKa + log[(un-ionized drug)/(ionized drug)]
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2、晶形
晶形是指结晶的外部形态，受结晶条件和结晶 环境的影响发生变化
晶型与晶形相互的关联性质
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3、晶型的基本分类
稳定型 亚稳定型：高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度
亦大。
假晶型或溶剂化物 无定形
致畸、致突等实验)； ②药效学评价； ③药物动力学与生物利用度
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处方设计前工作流程图
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二、文献检索
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三、分析方法的研究
一般处方前工作的第一步是建立一个简单、灵 敏、专属性强的分析方法，以便使以后所有测 定都可定量化。
目前, 常用方法有UV法、荧光分析法、高效液 相法 (HPLC) 和薄层色谱法(TLC)等。
第二章 药物制剂的处方前设计
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本章学习要求：
掌握药物制剂处方前设计的概念及其意义 熟悉处方前设计的一般过程 了解常用优化设计方法及新药报批内容。
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第一节 药物制剂处方前设计工作 Preformulation Studies
一、概述 1、处方前设计的内容 主要包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科
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(3) 注意项 对于胺类药物，其游离碱常常很难溶，pKa测定可
在含有机溶剂中进行测定，以不同浓度的有机溶剂 (如5%、10%、15%、20%)进行，将结果外推有机 溶剂为0%时， 即可估算出水中pKa值。 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH-溶解度曲 线，平衡时间60~72小时。
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溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与