疾病名：阿尔茨海默病英文名：Alzheimer’s disease缩写：AD别名：老年性痴呆；老年前期痴呆；Alzheimer 型老年性痴呆；senile dementia of Alzheimer type ；SDAT；dementia of Alzheimer’s disease疾病代码：ICD：G30概述：阿尔茨海默病(Alzheimer ’s disease，AD)是慢性进行性中枢神经系统变性病导致的痴呆，是痴呆最常见的病因和最常见的老年期痴呆。
AD 以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。
Alzheimer(1907)首先描述一例55岁女性患者出现进行性痴呆5年，尸检脑组织银染法检查发现，大脑皮质存在含神经原纤维缠结的异常神经细胞，并有成丛的变性神经纤维。
Blessed 等(1968)报告一组老年痴呆患者，生前对他们进行精神检查和功能评分，后来尸检发现，这组患者主要由两大类疾病引起，大部分患者具有AD 的脑病理特点，小部分患者为多梗死性痴呆。
20世纪60～70年代许多临床医生认为本病少见，并认为早老性痴呆与老年性痴呆不相关。
Blessed、Tomlinson 和Roth (1968)发表的里程碑式的论文“临床与病理关系研究”，证实80岁、90岁和100岁老年性痴呆患者的病理改变，与Alzheimer 所描述的55岁妇女的病理改变是相同的。
本病以神经细胞内神经原纤维缠结(NFT)、细胞外老年斑、脑皮质神经元减少、及脑实质血管淀粉样变性为病理特征。
20世纪70年代后期，尤其近20年随着影像学技术和现代神经科学的发展，对本病的认识有了巨大进步。
《国际疾病分类诊断标准第9次修订版》(ICD-9，1978)中，将65岁前发病称为早老性痴呆，65岁后发病称为老年性痴呆。
近年来研究证明，这两个年龄组的临床表现及神经病理特点无本质性差异，因此提出采用Alzheimer 型老年性痴呆(senile dementia of Alzheimer type，SDAT)。
《国际疾病分类诊断标准第10次修订版》(ICD-10，1993)中采用Alzheimer 病性痴呆(dementia of Alzheimer’s disease)这一术语，通常简称为Alzheimer 病(Alzheimer’s disease，AD)。
本病根据家族史可分为家族性Alzheimer 病(familial Alzheimer ’s disease ，FAD)和散发性Alzheimer 病(sporadic C D D C D D C D D C D DAlzheimer’s disease,SAD)。
流行病学：Alzheimer 病是最常见和最重要的脑变性疾病，随着全球人口老龄化，AD 的发病率呈逐年显著上升趋势。
多数资料显示65岁以上患病率约为5%，85岁以上为20%，妇女患病率约3倍于男性。
目前在世界范围内约有1500万人罹患AD，65岁以上老年人中AD 发病率以每年0.5%的速度稳定增加，85岁以上老年人则以每年8%的速度增长。
美国对1.5万例60岁以上老年人的17个系列研究发现，中～重度痴呆的平均发病率是4.8%。
AD 的发病率随年龄增高，年发病率在60岁前约为3/10万，60岁后为125/10万；患病率在60～69岁为300/10万，70～79岁为3200/10万，80岁以上为1.08万/10万。
严重危害老年人的身心健康并影响生存质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭及社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注，美国每年用于AD 的财政花费竟高达600亿美元。
流行病学资料显示AD 的危险因子包括出生序列、出生时母亲年龄、Down 综合征家族史及头部外伤史等，低教育程度作为AD 的危险因子和脑力劳动具有保护作用至今未明。
AD 患者常出现精神疾病表现，约20%的病人住进精神病院。
家族性Alzheimer 病(FAD)约占AD 患者的1%以下，为常染色体显性遗传，病人的一级亲属尤其女性患病风险高，常在70岁前发生AD，但遗传素质也受多种因素的影响，例如，双胞胎之一于60岁发病，姊妹也可能80岁才发病或因其他疾病死亡时未发生AD。
病因：Alzheimer 病的病因迄今不明，一般认为AD 是复杂的异质性疾病，多种因素可能参与致病，如遗传因素、神经递质、免疫因素和环境因素等。
1.神经递质 AD 患者海马和新皮质的乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)和胆碱乙酰转移酶(ChAT)显著减少，Ach 由ChAT 合成，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱被认为是记忆障碍及其他认知功能障碍的原因之一。
Meynert 基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD 早期此区胆碱能神经元减少，是AD 早期损害的主要部位，出现明显持续的Ach 合成不足；ChAT 减少也与痴呆的严重性、老年斑数量增多及杏仁核和脑皮质神经原纤维缠结的数量有关。
但对此观点尚有争议。
AD 患者脑内毒蕈碱M 2受体和烟碱受体显著减少，M 1受体数相对保留，但功能不全，与G 蛋白第二信使系统结合减少；此外，也累及非胆碱能递质，如5-羟色C D D C D D C D D C D D胺(serotonin，5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)减少50%，生长抑素(somatostatin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)及5-HT 受体、谷氨酸受体、生长抑素受体均减少，但这些改变为原发或继发于神经元减少尚未确定。
给予乙酰胆碱前体如胆碱或卵磷脂和降解抑制剂毒扁豆碱，或毒蕈碱拮抗药直接作用于突触后受体，并未见改善。
2.遗传素质和基因突变 10%的AD 患者有明确的家族史，尤其65岁前发病患者，故家族史是重要的危险因素，有人认为AD 一级亲属80～90岁时约50%发病，风险为无家族史AD 的2～4倍。
早发性常染色体显性异常AD 相对少见，目前全球仅有120个家族携带确定的致病基因，与FAD 发病有关的基因包括21号、14号、1号和19号染色体。
迄今发现，FAD 是具有遗传异质性的常染色体显性遗传病。
(1)某些家族21号染色体上淀粉样蛋白前体(amyloid protein precursor，APP)基因突变，已发现早发性FAD 有几种APP 基因突变，发病年龄＜65岁，极少见。
(2)有些家系与14号染色体上的跨膜蛋白早老素1(presenilin 1，PS1)基因突变有关，FAD 起病早，与30%～50%的早发性AD 有关，是55岁前发病的FAD的主要原因，呈恶性病程。
(3)已发现一个德国家系FAD 与位于1号染色体上的跨膜蛋白早老素2(presenilin 2，PS2)基因突变有关，可能是Aβ1～42过量导致FAD。
(4)位于19号染色体上的载脂蛋白Eε-4(Apo E4)等位基因多态性存在于正常人群，Apo E4等位基因可显著增加晚发FAD 或60岁以上散发性AD 的风险(表1)；ApoE 有3个等位基因：ε2，ε3，ε4，可组成ε4/ε4、ε4/ε3、ε4/ε2、ε3/ε3、ε3/ε2和ε2/ε2等基因型，ε4增加AD 的发病风险和使发病年龄提前，ε2减少AD 的发病风险和延迟发病年龄，ApoE ε4/ε4基因型80岁后发生AD 的风险是非ε4基因型的3倍，常在60～70岁发病，以上为统计学结果，不表示必然关系，对这些结果的解释必须谨慎，只能看作敏感因素，Apo E ε4不能简单地用于AD 的诊断。
(5)其他蛋白如α2巨球蛋白及其受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白(low-density lipoprotein receptorrelated protein)基因，也显著增加老年人AD 的患病风险。
C D D C D D C D D C D D3.免疫调节异常 免疫系统激活可能是AD 病理变化的组成部分，如AD 脑组织B 淋巴细胞聚集，血清脑反应抗体(brain-reactive antibodies)、抗NFT 抗体、人脑S100蛋白抗体、β-AP 抗体和髓鞘素碱性蛋白(MBP)抗体增高。
AD 的B 细胞池扩大，可能反映神经元变性和神经组织损伤引起的免疫应答。
外周血总淋巴细胞、T 细胞和B 细胞数多在正常范围，许多患者CD4+/CD8+细胞比值增加，提示免疫调节性T 细胞缺损。
AD 患者IL-1、IL-2和IL-6生成增加，IL-2的生成与病情严重性有关。
AD 患者外周血MBP 和含脂质蛋白(PLP)反应性IFN-γ分泌性T 细胞显著高于对照组，CSF 中MBP 反应性IFN-γ分泌性T 细胞是外周血的180倍，但这种自身应答性T 细胞反应的意义还不清楚。
4.环境因素 流行病学研究提示，AD 的发生亦受环境因素影响，文化程度低、吸烟、脑外伤和重金属接触史、母亲怀孕时年龄小和一级亲属患Down 综合征等可增加患病风险；Apo E2等位基因、长期使用雌激素和非甾体类抗炎药可能对患病有保护作用。
年龄是AD 的重要危险因素，60岁后AD 患病率每5年增长1倍，60～64岁患病率约1%，65～69岁增至约2%，70～74岁约4%，75～79岁约8%，80～84岁约为16%，85岁以上约35%～40%，发病率也有相似增加。
AD 患者女性较多，可能与女性寿命较长有关。
头颅小含神经元及突触较少，可能是AD 的危险因素。
发病机制：Alzheimer 病可见伴随老化的神经生物学改变，前额叶、颞叶等新大脑皮质及海马、杏仁核等神经原纤维缠结和老年斑，是诊断AD 的金指标。
脑皮质萎缩、各脑区神经元减少、血管β-淀粉样蛋白沉积和颗粒空泡变性，也是AD 的重要病理特点；并有Meynert 基底核神经元减少、神经轴索突触及树突减少、C D D C D D C D D C D D皮质Ach 含量减少、星形细胞及小胶质细胞反应等。
1.老年斑(senile plaques) 也称细胞外神经(炎)斑(neuritic plaques)，是AD 的特征性病理改变，位于细胞外，50～200µm 球形结构，银染色易显示。
病变核心由类淀粉前体蛋白(APP)断裂后形成的多肽组成，核心周围是变性轴索、树突、类淀粉纤维及胶质细胞，神经突起含双股螺旋细丝(paired helical filaments，PHFs )结构，PHFs 由大量异常磷酸化的tau 蛋白组成。
老年斑银染色可分为3型：①原始型：或称早期斑或弥漫性斑，不含淀粉样蛋白核心，边界不规则，淀粉样β蛋白(Aβ)免疫反应阳性，是淀粉样蛋白早期沉积表现，见于大脑半球，临床常无症状；②经典型神经炎斑：或称成熟斑，直径50～200µm 球形结构，含Aβ免疫反应阳性核心，周围是双股螺旋细丝组成的变性轴突，斑周围可见正常胶质细胞突起及异常溶酶体等细胞器，以及反应性胶质细胞和小胶质细胞；③燃尽(burnt out)型：或称致密斑，由单独致密淀粉样核心组成，Aβ存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核、尾状核、豆状核、Meynert 基底核、中脑、脑桥、延髓、小脑皮质和脊髓等，老年斑附近可见激活小胶质细胞反应和大量胶质细胞增生。