毒理学基础徐培渝四川大学华西公共卫生学院毒理学教研室第一章第一节概述*毒理学（toxicology） --是从生物医学角度研究外源化学物(xenobiotics)对生物体的损害作用及其机制的学科。

*现代毒理学在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用，生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。

三个研究领域描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)1．描述毒理学----毒性鉴定观察和识别外源物对人体和环境的作用、影响，采用动物实验来预测化学物的潜在危害，对人体的直接观察，为其评价和管理提供科学依据。

近年来，毒理学的发展更注重如何应用毒理学研究资料来预测外源物对人类和环境生态的潜在危害，从而达到控制和预防这些危害的目的。

现代毒理学的科学与艺术*科学：观察和收集资料，获得论据和事实，预测和推断对人体或人群的潜在危害。

*艺术：如何应用这些资料，外推至人群。

现代毒理学的科学与艺术区分毒理学的科学与艺术是非常重要的.第二节毒理学简史（三）现代毒理学*1930年出版了第一本杂志Archives fur Toxikologie*40年代工业革命工业毒理学的萌芽*60年代中毒事件的不断发生，推动了毒理学的发展第三节毒理学展望几点发展趋势：*研究范围扩大，现代毒理学内容的扩展*研究内容的深入，一些突破性进展推动*在宏观管理和立法方面的作用日益重要*趋于早期参与新产品的开发毒理学的应用1．新产品的开发和利用（新药，新农药，新化学物等）2．化学物安全性评价3．接触标准和安全使用方法4．提供天然毒物的毒性资料，以评估和预防日常生活中可能发生的中毒5．提供诊断和治疗依据及方法6．其他如用于法医鉴定、防化学和生物武器损伤、航天医学毒理学分支1. 根据所研究的（对象）外来化合物不同，药物毒理学、农药毒理学、金属毒理学、食品毒理学、放射毒理学、工业毒理学、环境毒理学、成瘾毒物毒理学和军事毒物毒理学等。

2. 按所观察的组织器官不同肝脏毒理学,肾脏毒理学、皮肤毒理学、内分泌系统毒理学、神经系统毒理学、呼吸系统毒理学以及血液毒理学等。

3. 按照毒物作用于机体的性质（所观察的功能不同）分为：生化毒理学、遗传毒理学、生殖与发育毒理学、免疫毒理学、行为毒理学、分子毒理学等。

与器官和功能有关的毒理学分支（2.和3.）往往统称为系统毒理学。

第四节毒理学研究方法毒理学借助动物实验或模型模拟引起人体中毒的各种条件，观察实验动物的毒性反应，再外推到人。

主要方法：1. 流行病学研究2. 受控临床研究3. 体内试验4.体外试验一、流行病学研究将动物实验的结果用流行病学方法，进一步在人群调查中验证。

优点：1、真实的暴露条件2、在各化学物之间发生相互作用3、测定在人群的作用4、表示全部的人敏感性缺点：1、耗资，耗时多2、（多为回顾性），无健康保护3、难以确定暴露，有混杂暴露问题4、可检测的危险性增加必需达到2倍以上5、测定指标较粗（发病率，死亡率）二、受控的临床研究中毒事故处理与治疗，设计不损害人体健康的受控获得人群毒理学资料。

优点：*规定的限定暴露条件*在人群中测定反应*对某种人群的研究是有力的*能测定效应的强度三、体内试验（in vivo）整体动物试验基本研究方法优点：*易于控制暴露条件*能测定多种效应*能评价宿主特征的作用（如：性别、年龄、遗传特征等和其他调控因素饮食等）*能评价机制缺点：1）动物暴露与人暴露相关的不确定性2）受控的饲养条件与人的实际情况不一致3）暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露四、体外试验（in vitro test)利用细胞或组织进行研究多用于初步筛、作用机制、和代谢转化过程的深入研究。

*游离器官器官灌流术接触受试化学物，检测毒性作用*细胞培养细胞株或细胞系（V79，CHO，CHL）*细胞器匀浆，进一步离心分离细胞器或组分优点：1）影响因素少，易于控制2）可进行某些深入的研究（如：机制，代谢）3）人力物力花费较少缺点：1）不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据2）难以观察慢性毒作用目前毒理学领域需要解决的重要问题*如何外推种属之间的毒性效应*如何预测多种化学物质联合作用方式*如何确定环境和遗传因素在疾病发生中的相对作用问题*化学物的结构与毒性关系及如何预测新化学物的毒性，*对新产品如转基因食品、新型生物如何进行安全性评价第二章毒理学基本概念第一节毒理学基本概念*毒物及其分类*毒性和毒性作用*剂量，剂量－反应关系*毒性参数与安全限值毒物的概念一、毒物及分类毒物（toxicant or poison）传统定义在一定条件下，以较小剂量进入机体干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

*外来化合物（xenobiotics)*外源化学物人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体的一些化学物质。

内源活性化合物机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。

毒物及分类化学物质分类按其用途和分布范围可分为：工业化学品如生产原料、辅剂、中间体、副产品、杂质。

成品等。

食品添加剂糖精。

香精、食用色素、防腐剂等。

日用化学品化妆品、清洁与洗涤用品。

防虫杀虫用品等。

农用化学品化肥、杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂、保鲜剂等。

医用化学品各种剂型的药物、消杀剂、造影剂等。

环境污染物存在于废气、废水、废渣中的各种化学物质。

生物毒素动物毒素、植物毒素、细菌毒素、霉菌毒素等。

军事毒物芥子气等战争毒剂。

此外，还可按化学结构和理化性质、毒性级别、毒作用性质、作用的靶器官、毒作用的生化机制等对化学物质进行分类，可根据具体情况予以选择。

一、毒性及其分级毒性（Toxicity）指化学毒物能够造成机体损害的能力。

剂量（Dose）毒性与进人机体的化学毒物的剂量密切相关，呈反比关系。

化学毒物的毒性大小也是相对的。

接触条件：接触途径、接触时间、速率、频率等因素——归根结底也是影响到达靶器官、靶组织的有生物活性的毒物的量。

毒性作用（毒效应）化学毒物对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应或有害效应。

选择毒性*一种化学物质只对某种生物产生损害，而对其他生物无害．*只对机体内某一组织器官发挥毒性而对其他组织无毒作用．选择毒性的原因: 物种和细胞学差异，生物转化的差异，对化学物质亲和力的差异，对化学物质所致损害的修复能力的差异二、毒性及分级1. 毒作用时相*接触相（exposure phase)*毒物动态相(toxicokinetic phase)*毒效相(toxicodynamic phase)三毒作用及分类*速发与迟发作用*局部作用和全身作用*可逆与不可逆作用*过敏性反应*特发体质反应二、毒性作用分类1. 速发与迟发作用（immediate effect and delayed effect）*速发作用指某些化学毒物与机体接触后在短时间内出现的毒效应。

如：氰化物和CO等引起的急性中毒。

*迟发作用指机体接触化学毒物后，经过一定的时间间隔才表现出来的毒效应。

如：有机磷类物质具有迟发（性）神经毒，在急性中毒恢复后10天左右，可出现肢体麻痹、共济失调等病变。

2. 局部与全身作用（local effect and systemic effect）*局部作用化学毒物与机体直接接触部位处的损伤作用。

如强酸、强碱对皮肤的烧灼、腐蚀作用，吸人氯气。

氰氢酸对呼吸道粘膜的刺激作用等。

*全身作用化学毒物吸收入血后，经分布过程到达体内其它组织器官所引起的毒效应。

如：重金属铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。

汞等毒物经唾液腺排出，引起顽固型口腔溃疡。

3. 可逆与不可逆作用（reversible effect and irreversible effect）依据损伤的恢复情况来分的。

*可逆作用指停止接触化学毒物后，造成的损伤可以逐渐恢复。

如：酒醉。

*不可逆作用是指停止接触化学毒物后，损伤不能恢复，甚至进一步发展加重.4. 过敏性反应（anaphylactic reaction）变态反应（allergic reaction）*变态反应有害的免疫介导反应。

作为半抗原的化学毒物与机体接触后，与内源性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为致敏；当再度与该化学毒物或结构类似物质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型的过敏反应症状。

5. 特发反应：高敏感性与高耐受性（hypersensibility and hyperresistibility）*高敏感性指某一群体在接触较低剂量的特定化学毒物后，当大多数成员尚未表现出任何异常时，就有少数个体出现了中毒症状。

*高耐受性与高敏感性相对应的是高耐受性，即接触某一化学毒物的群体中有少数个体对其毒性作用特别不敏感，可以耐受远高于其它个体所能耐受的剂量。

二、毒性作用分类特异体质反应（idiosyncratic reaction）由遗传决定的特异体质对某种化学物质的异常反应。

如：某些病人先天缺乏血清中的拟胆碱酯酶,当被给予标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛甚至窒息。

三、几个重要概念*损害作用与非损害作用*毒效应谱*靶器官*生物学标志损害作用与非损害作用*毒效应谱(spectrum of toxic effects)机体接触外源化学物后，可引起多种变化*负荷增加化学物或代谢物的量及分布*意义不明的生理和生化改变*亚临床改变*临床中毒*死亡*致癌、致畸、致突变*适应(adaption) 机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低.抗性(resistance) 用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传机构改变，有更多的个体不易感性.耐受(tolerance) 个体获得对某种化学物毒作用的抗性，以前暴露导致对该化学物毒作用反应降低。

*靶器官（target organ）定义：毒物选择性作用的器官和组织（直接发挥毒作用的器官）效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官如:百草枯肺; 甲基汞脑特点：靶器官中化学毒物或其代谢产物的浓度通常较高，但不一定最高。

靶器官形成的原因*该器官的血液供应*存在特殊或生化途径*器官的功能和解剖位置*对特异性损伤的易感性*损伤的修复能力*代谢毒物的能力*毒物与特殊的生物大分子结合*生物标记biological marker/biomarker*概念：外源化学物通过生物学屏障进入组织或体液后，对该化学物或其生物学后果的测定指标。

*分类：接触标志、效应标志、易感标志生物标记分类*接触标记（exposure marker）测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物，其代谢产物与内源性的反应产物，作为吸收或靶剂量（内剂量）的指标，提供有关暴露信息，主要是用以反映机体生物材料中外源物或其代谢产物的含量，用于评价接触水平或建立生物阈剂量。