年产6亿盐酸氨溴索口腔崩解片的车间设计书1 概述1.1 口腔崩解片介绍片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。

口腔崩解片（Orally disintegrating tablets，简称ODT）是一种新型口服剂型。

它是用微囊包裹药物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性辅料制成口服释药系统。

该类制剂可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。

1.1.1 适于情况（1）可经口腔黏膜吸收的急救药品或须迅速起效的药品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等；（2）吞咽困难的患者（如食道癌患者）用药，如止吐药昂丹司琼、盐酸雷莫司琼、格拉司琼等；（3）患者不主动或不配合情况下用药，如抗抑郁药苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等；（4）需增大接触面积或降低胃肠道刺激的药物，如阿司匹林、布洛芬等；（5）幼儿、老人、卧床体位难变动和缺水条件下患者用药。

1.1.2 技术要求2002年5月国家药审中心对口腔崩解片的技术要求规定如下：1 应在口腔内迅速崩解，无沙砾感，口感良好，容易吞咽，，对口腔黏膜无刺激性，并订入质量标准中性状项2 建立合适的崩解时限测定方法和限度，并订入标准3 对难溶性药物，应建立合适的溶出度测定方法和限度，并订入质量标准。

1.1.3 特点a)吸收快，生物利用度高口腔崩解片可影响药物的溶解速率，特别是对难溶药物溶解速率的影响，故制成口腔崩解片可提高药物的生物利用度对小剂量(<60mg=或分子量小的水溶性药物，如调节pH使药物在口腔内以非离子形式存在，也可以提高其生物利用度。

因此，口腔崩解片适用于需急速起效，且有效浓度与中毒浓度相差较大的药物，一些战伤急救药、非甾体抗炎药、解痉止吐药及镇痛药等都比较适合制成口腔崩解片；另外一些药物如血药浓度长期处于较平稳状态，则易产生耐药性，制成口腔崩解片后，则可克服此问题，产生良好的治疗效果。

b) 服用方法口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片剂吞服，又可放于水中崩解后送服，还可不需用水吞咽服药，尤其适用于老人、小儿、吞咽困难的病人及取水不便者服药提供了方便，如果在制备时采用一定的方法改善制剂的口感，则可大大提高儿童患者的服药依从性，解决婴幼儿服药难的问题。

c) 肠道残留少，副作用低如吡罗昔康速溶片比双氯芬酸和萘普生普通片的胃肠道反应率低。

解热镇痛药阿斯匹林、布洛芬速崩片在药物到达胃肠道之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，从而降低了药物对胃肠道的局部刺激。

d) 避免肝脏的首过效应由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分随吞咽动作进入胃肠道外，也有相当部分经口腔吸收，因而起效快，首过效应小。

e) 局部治疗作用普通口服固体制剂(片剂、胶囊剂)到达胃底部迅速排空，难以达到胃的靶向效果。

含阴离子交换树脂的口腔崩解片，因其在口腔内溶解，树脂在胃内分布均匀，10%的药物在胃内滞留5.5小时，可对幽门螺杆菌进行局部治疗。

f) 发展快由泡腾片至溶液片、分散片、舌下片和颊含片，它们各有优缺点，有待完善。

随着喷雾干燥技术、固态溶液技术和全粉末直接压片技术的发展，以及优良辅料的开发，口腔崩解片借助其独特的特点而发展迅速，目前国内在药审中心审评的口腔崩解片已达19个，而且许多研究单位还在大量开发此类品种。

1.1.4 制备方法制备工艺有冷冻干燥法、喷雾干燥法、固态溶液技术(solid state dissolution)、冻干法、压模法、粉末直接压片法、湿法压制法和湿法制粒后压片法，其他制备技术还有半湿法压片法、熔融制粒直接压片法、干法制粒直接压片法和直接压片-加湿-干燥法等。

所有制法均应用了糖类及其衍生物辅料，如山梨醇、甘露醇和赤藓醇等。

1.1.4.1 直接压片法作为制备口腔崩解片的一种常用的工艺，多采用具有较强可压性及崩解性的MCC 作为填充剂，再加入崩解性能较强的崩解剂，如CMCNa、交联PVP、交联CMSNa、L-HP和处理琼脂等直接压片，使片剂在短时间内崩解。

粉末直接压片法本法成本低，工艺过程简单，节能省时，有利于片剂的连续化和自动化生产。

多采用具有较强可压性及崩解性的微晶纤维素（MCC）为填充剂，和崩解性能较强的崩解剂，如CCNa和交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片剂可在短时间内崩解。

新的辅料：用球状MCC[Avicel PH-M 系列，粒径7～32μm]和低取代羟丙纤维素L-HPC（9∶1）制得对乙酰氨基酚或维生素C 的口崩片；Shu 等按处方D- 甘露醇和PVPP（9∶1）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、PVPP 4%、硬脂酸镁0.5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解时间33s。

实验表明，处方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比两者单用制得的片剂硬度大，更符合口崩片的制剂要求。

Ishikawa 等先用挤出法以Eudragit E-100为矫味剂制得药物颗粒，再加赋形剂（MCC-L-HPC，8∶2）制得口崩片。

目前口崩片普遍存在物理强度较低、易脆碎的问题，运输与贮藏不便。

为提高口崩片的机械完整性和抗张强度，Sugimoto等用无定形蔗糖和甘露醇为赋形剂，直接压片制备的口崩片孔隙率高、渗透性好。

热分析和粉末X-射线衍射测定表明，该片剂在贮藏过程中无定形蔗糖发生转晶，在片剂内形成固体桥（solid bridges）而成为新的内部接触点（internal contact points），将无定型蔗糖与甘露醇紧密结合在一起，片剂的抗张强度增大。

这种转晶法是有效增强口崩片机械强度的方法。

Bi等采用MCC、压片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤藓醇（erythritol）制备口崩片。

用效应面图和等高线图优化得到的口崩片有足够的抗张强度，且口感良好。

本次设计选择湿法制粒压片。

工艺流程如图1-1。

图1-1 片剂制备工艺流程1.1.3 片剂的质量评价在口崩片外观、硬度等符合药典有关规定的前提下，通常以崩解时限和溶出度为指标筛选处方和工艺。

崩解时限是口崩片最重要的质量指标，通常药典收载的崩解时限测定法均须剧烈振荡，不适用于口崩片。

关于崩解时限有如下意见：―崩解时间在1min 以内，介质首选用水，用量应小于2ml，温度为37℃，采用静态方法，另应有粒度控制项目（应小于分散片的710μm）。

为确定可行的方法，建议同时设计几个方法来比较，也要同时做志愿者人体适应性实验，结合口腔具体生理环境通过全面的试验，考虑重现性、分辨率、相关性和可操作性因素，加以研究、制订并统一‖。

另外，口崩片的崩解时间受片剂抗张强度影响很大多数片剂硬度较小，故暂未对脆碎度作要求。

a) 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无异物，并在规定的有效期内保持不变。

b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求。

c) 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受30-40N的压力即认为合格。

d) 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。

检查方法见《中国药典》2000版。

e) 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。

f) 含量均匀度1.2 盐酸氨溴索片简介盐酸氨溴索，分子式为C13H18Br2N2O·HCL，无色澄明液体。

它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰。

适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。

商品名：菼清英文名：Ambroxol Hydrochloride and Ge Injection汉语拼音：Yansuan Anxiusuo Putaotang Zhusheye本品主要成份为盐酸氨溴索，其化学名称为反式-4-[（2-氨基 3.5-二溴苄基）氨基]环已醇盐酸盐其结构式为：BrBrCH2NHNH2OH·HCl分子式：C13H18Br2N2O·HCL分子量：414.57【结构】：【性状】本品为白色或类白色片。

【药代动力学】半衰期7-12小时，未发现蓄积，主要由肝脏代谢，90%由肾脏清除。

【适应症】适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病，例如：慢性支气管炎急性加重，喘息型支气管炎、支气管哮喘的祛痰治疗；术后肺部并发症的预发性治疗；早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症（IRDS）的治疗。

【成分】本品每片含主要成份盐酸氨溴索30毫克，辅料为淀粉，磷酸氢钙，微晶纤维素，聚维酮K90，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁。

【适应症】适用于痰液粘稠而不易咳出者。

【规格】30毫克【用法用量】口服。

成人，一次1-2片，一日3次，饭后服。

【不良反应】偶见皮疹、恶心、胃部不适、食欲缺乏、腹痛、腹泻。

【禁忌】对本品过敏者禁用。

【注意事项】孕妇及哺乳期妇女慎用。

儿童用量请咨询医师或药师。

应避免与中枢性镇咳药如右美沙芬等同时使用，以免稀化的痰液堵塞气道。

本品为一种粘液调节剂，仅对咳痰症状有一定作用，在使用时应注意咳嗽、咳痰的原因，如使...【药物相互作用】1.本品与抗生素（阿莫西林、头孢呋新、红霉素、强力霉素）同时服用，可导致抗生素在肺组织浓度升高。

2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

【药理作用】本品为粘液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度，促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。

【贮藏】遮光，密封保存。

【包装】铝塑、10片/板×2板/盒；【有效期】60个月【执行标准】《中国药典》2010年版二部。

2 处方设计及工艺2.1 盐酸氨溴索片处方设计2.1.1 处方处方系指医疗和生产部门药剂调制的一项重要书面文件，是药物制剂生产的基础和依据。

根据有关参考文献进行处方设计如下：盐酸氨溴索30mg淀粉4mg磷酸氢钙3mg微晶纤维素3mg聚维酮K901mg羧甲淀粉钠2mg硬脂酸镁1mg共制6亿片规格：30mg2.1.2 处方分析表1-3 处方分析序号名称用途备注1 盐酸氨溴索主药支气管扩张,呼吸内科2 磷酸氢钙硬脂酸镁黏合剂作强化剂和膨松剂3 淀粉稀释剂崩解剂有玉米淀粉，马铃薯淀粉，小麦淀粉，其中常用玉米淀粉。

淀粉的性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，外观色泽好，价格便宜，但可压性较差，因此常与可压性较好的糖粉，糊精，乳糖等混合使用。

4 微晶纤维素稀释剂和粘合剂淀粉水解的中间产物，在冷水中溶解较慢，较易溶于热水，不溶于乙醇，具有较强的粘结性，使用不当会使片面出现麻点，水印及造成片剂崩解或溶出迟缓；如果在含量测定时粉碎与提取不充分，将会影响测定结果的准确性和重现性，所以常与糖粉，淀粉配合使用。