抗癫痫新药普瑞巴林难治性癫痫是神经科临床医师必须面对的一个棘手问题。

尽管近10年来有很多抗癫痫新药用于临床,但是仍然有30%～40%的患者的癫痫发作得不到有效的控制[1]。

因此,研发新的抗癫药显得十分必要和迫切。

特别是研发那些具有疗效显著、作用方式不同于以往抗癫痫药,并且能够提高药物联用疗效的新药尤为重要。

目前,一种抗癫痫新药普瑞巴林(pregabalin,PGB,商品名Lyrica)正被推向市场。

PGB是辉瑞公司开发的一种γ2氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂。

2004年7月,欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作。

2005年6月,美国FDA批准其用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。

PGB 是通过抑制中枢神经系统(CNS)中α22σ亚基蛋白,对电压依赖性Ca2+通道起作用,不论是在动物模型上,还是在临床上都表现出较好的抗癫痫作用。

由于PGB对GABA受体无药理活性,吸收完全、快速、进行线性代谢,98%以上以原形通过肾脏排泄,临床应用观察简便。

该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其它抗癫痫药物联用以协同抗癫痫作用。

因此有理由认为该药的抗癫痫应用前景非常广阔。

1药理作用基础与方式CNS的神经递质根据其作用突触后膜受体产生的效应不同而分成两种:一种为兴奋性神经递质,另一种为抑制性神经递质。

脑的主要兴奋性神经递质包括谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质等递质。

对这些递质释放的抑制剂能够减少癫痫的发作。

PGB就是基于这种理论研发的。

1.1化学结构PGB别名CI21008,PD2144723,化学名为(3S)232氨甲基252甲基己酸,分子式为C8H17NO2,相对分子质量为159.23,性状为白色晶状固体。

1.2药物动力学[2]口服PGB后,吸收充分且快速,1h后达最大峰浓度,重复给药后24～48h达稳态。

其口服后的生物活性利用度为90%,且与剂量无关。

平均半衰期为6.3h,亦与给药量及其次数无关。

而最大血药浓度和血浆浓度时间与剂量呈正比。

食物对PGB的吸收没有影响,因此可以在进餐时服药。

在动物模型上已经证实血液中的PGB能够快速通过血脑屏障,因此能够影响CNS的兴奋性。

PGB在体内的代谢率非常低(<2%),几乎只采取原形方式经过肾脏排泄。

因此,当肌酐清除率<60ml/min时应该调整剂量。

PGB不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢,不会诱导或者抑制肝药酶的代谢(如细胞色素P450系统)。

这一特点还决定了它与其它药物之间无相互作用,但还有望在临床上得到充分证实。

1.3作用机制PGB[3-5]是神经递质GABA的一种类似物,但对GABA受体无药理活性,具有脂溶性,能透过血脑屏障。

在神经递质传递过程中,随Ca2+突触前释放增加,神经递质释放增加。

其作用机制是通过抑制CNS电压依赖性钙通道的一种α22σ亚基蛋白,减少神经末梢的去极化,减少Ca2+内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽(calcitonin gene–retated peptide CGRP )等兴奋性神经递质的释放。

这很可能就是PGB能够抗惊厥、镇痛、抗焦虑的作用机理,但还有待于进一步的证实。

即使超大量地服用PGB也不会危及患者的生命安全,因为该药不会完全阻滞Ca2+通道,导致谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质和CGRP等兴奋性神经递质的释放停止。

α22σ亚基蛋白在PGB的药理作用中十分重要。

如果给α22σ1型蛋白变异的癫大鼠服用PGB,其疗效明显降低[6]。

本品虽与加巴喷丁类似,都是GABA的3位烷基取代物,但不论在动物模型或者临床试验中都较后者疗效高,其原因很可能就是PGB 与α22σ蛋白结合率较后者高。

1.4PGB与GABA研究表明,虽然PGB结构类似于GABA,但对GABA受体却无药理活性,亦不经GABA能系统起作用。

PGB本身不作用于GABAA受体、GABAB受体、苯二氮艹卓类受体,亦不代谢为GABA的拮抗剂[7],因此不干扰GABA的摄取和降解。

这一点已在动物模型上得到证实。

非GABA能系统作用机制在临床中有着非常重要的意义。

PGB对于临床上涉及到GABA能系统的耐药患者就可能有效。

由于其不会导致患者体内GABA水平的升高,就可能不会影响肾功能,不会导致视神经损害。

2 抗癫效果2.1 动物模型PGB在啮齿动物癫模型上具有一致性的抗癫作用。

在最大强度电休克鼠癫模型试验中证实,PGB能够阻止伸肌强直性癫,该研究表明PGB能够有效地治疗全身强直痉挛性癫和部分性癫[8]。

研究还发现PGB对化学药物诱发的癫亦具有治疗作用[8]。

对于海马点燃的癫鼠,PGB能够阻止鼠行为的异常和脑电图的异常,提示PGB能够治疗局灶性癫[9]。

在以上试验中还发现对加巴喷丁有效的癫,对PGB也有效,而2.2 且后者较前者疗效好2～18倍2.3 ,由此可以推测PGB治疗部分性癫和全身性癫的作用有望强于加巴喷丁,可能较后者具有更持续的抗癫作用2.4 癫临床试验Beydoun等[10]进行了一项PGB治疗难治性部分发作性癫的临床试验。

该试验为随机、双盲、多中心对照试验,分别给予患者口服2.5 PGB和安慰剂治疗,结果显示前两组较安慰剂疗效有明显差异,且具有相似的疗效和耐受性,其主要的副作用是头晕、嗜睡和共济失调。

Brodie[11]采用PGB作为添加治疗部分性癫,其中部分患者伴有继发性全身性癫,该试验为随机、双盲、安慰剂对照试验,共纳入1052例患者,这些患者均为难治性癫患者。

试验一分别给予患者PGB为50、150、300、600mg/d,每天分两次给药;试验二给予患者PGB150、600mg/d,每天分三次给药;试验三给予患者PGB600mg/d,每天分两次或者三次给药。

试验结果显示,150、300、600mg/d组PGB疗效明显高于安慰剂组,患者的癫发作次数明显减少,且疗效与剂量呈正相关。

600mg/d组的有效率接近50%,每天两次给药方式与三次给药方式疗效没有明显区别。

其最明显的副作用仍然是CNS表现,但程度为轻或中度,而2.6 且可以自限。

治疗显效的这三个组中最多只有≤5%的患者因治疗无效而2.7 退出。

此试验显示PGB治疗难治性部分性癫有效,疗效与剂量呈正相关,每天至少需给药150mg,在患者耐受的情况下每天给予600mg为佳。

Arroyo等[12]领导了在13个国家、45个研究中心进行的PGB治疗难治性部分性癫试验。

该试验采用随机、双盲、安慰剂对照方法,治疗时间为12周,每天给药分别为150mg和600mg,分三次给药。

安慰剂组反应率(responserate,RR)值为-1.8%,150mg组RR值为20.6%,600mg组RR值为47.8%。

后两组疗效均明显高于安慰剂组,且600mg组高于150mg组。

药物副作用与剂量相关,主要为头晕、嗜睡、共济失调、复2.8 视和体重增加,但程度仅为轻到中度,导致撤药的150mg组为10%,600mg组为18.5%。

由此认为PGB治疗难治性部分性癫具有较好的疗效和耐受性。

French等[13]进行的PGB治疗453例难治性部分性癫的试验中,采取多中心、随机、双盲、安慰剂对照等方法,试验时间为12周。

将试验对象按安慰剂、50mg、150mg、300mg和600mg分组,每天分两次给药。

试验结果:五个组的癫发作频率分别减少了7%、12%、34%、44%和54%、后三个组较安慰剂组均有明显差异。

应答率(癫发作减少≥50%)治疗组分别为15%(50mg/d),31%(150mg/d),40%(300mg/d)和51%(600mg/d),安慰剂组为14%。

由以上试验可以看出PGB治疗难治性部分性癫有效。

其最小有效剂量可能为5mg/d,在每天150 mg，2.9 300 mg，2.10 600 mg给药时疗效与剂量呈正相关,进一步加大药物剂量有可能提高疗效,但由于目前进行的试验均没有将药物剂量超过600mg/d,是否可以通过提高剂量来进一步加强疗效有待进一步的试验证明。

同2.11 时,目前试验显示该药物副作用主要为CNS副作用,如头晕、嗜睡、共济失调、复2.12 视和体重增加,但程度仅为轻到中度,因此导致撤药的比例较低,且副作用亦与剂量相关,继续加大每日药物剂量后副作用有可能进一步增加,但由于目前进行的试验药物剂量均没有超过600mg/d,剂量超过600mg/d时副作用是否会明显增加亦有待研究,将来有可能寻找到药物副作用适度而2.13 疗效最佳的更大治疗剂量。

试验显示每天两次给药和三次给药疗效没有明显差别,在临床上采取每日两次给药依从性应该更好(临床医师处方时最好采取每天两次给药法)。

由于PGB经肾脏代谢,因此对于有肾功能损伤的患者应该慎用,即使临床尚未发现使用PGB有任何重要的实验室异常。

3 药物相互作用了解潜在的药物之间相互作用非常重要,因为有部分癫患者需要两种或者两种以上的抗癫药物。

PGB的药物代谢动力学特点决定了它与其它抗癫药物之间的相互作用可能性小,因为它的代谢也不2.14 经过血浆蛋白结合。

研究还显示它的代谢与细胞色素P450系统无关,它亦不2.15 可能与经此途径代谢的抗癫药物发生相互作用将PGB与丙戊酸、拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平联合治疗部分性癫,其剂量为200mgtid,试验结果显示,这些药物的稳态浓度没有受到影响,而且PGB的稳态浓度亦与单独接受PGB的健康人相似,说明PGB的稳态浓度亦不受其它四种药物的影响[14]。

另外一项试验显示持续的PGB口服给药对拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯和丙戊酸的药代动力学没有影响,同时这些药物对PGB的代谢亦没有产生影响[15]。

不会产生药物之间相互作用的特点决定了PGB可以作为其它抗癫药物的协同治疗药物,给难治性癫的治疗带来新的希望,同时对于那些除了使用抗癫药物外,还使用其它药物的患者亦是一种优先选择。

其它临床应用临床研究已经证实GB能够缓解疱疹后疼痛[16],减少泛化性焦虑症的评分,减少社交恐惧症的评分[17,18],缓解纤维肌痛[19],缓解糖尿病神经病变的疼痛[20],缓解儿童拔牙后疼痛[21]。

这些研究提示PGB在治疗疼痛和精神疾病方面有较广的应用前景。

5 结语PGB是神经递质GABA的一种类似物,通过抑制CNS电压依赖性钙通道α22σ亚基蛋白而起抗癫作用。

不论在动物模型还是在临床试验中都显示了较好的抗癫治疗效果。

目前的研究提示予患者150mg到600mg均有效,疗效与剂量相关,即使给予600mg/d副作用发生率仍然较低。

因此可以预见PGB具有较好的临床应用前景,可以在副作用可以接受的程度内,通过提高剂量来进一步提高抗癫效果。

同时由于该药只经肾脏代谢,与多种抗代谢药物均不会发生相互作用,因此临床医师可以将PGB与多种抗癫药物组配来协同治疗难治性癫,但具体的最佳组配方案有待进一步研究。