抗菌药物相关知识整理
联合用药的结果：无关、累加、协同、拮抗
抗菌药物作用机制：
（1）繁殖期杀菌剂：如青霉素类、头孢菌素类
（2）静止期杀菌剂：如氨基糖苷类、多粘菌素类
（3）快效抑菌剂：如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等
（4）慢效抑菌剂：如磺胺类、环丝氨酸等
上述抗菌药物联合应用的一般规律：
繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂=协同作用
快效抑菌剂+繁殖期杀菌剂=降低作用的可能（若繁殖期杀菌剂剂量足够大，则不发生拮抗）快效抑菌剂+静止期杀菌剂=累加或协同作用
慢效抑菌剂+繁殖期杀菌剂=累加作用的可能
成功的协同作用：
磺胺药+TMP（磺胺抑制细菌二氢叶酸合成酶；TMP抑制二氢叶酸还原酶）
美西林+β内酰胺类（美西林作用于青霉素结合蛋白2--变成大和圆；β内酰胺类作用于青霉素结合蛋白3--变成丝状体）
β内酰胺类+氨基糖苷类（β内酰胺类作用于细胞壁，使氨基糖苷类更容易通过受损细胞壁进入靶位）
两性霉素B+氟胞嘧啶、利福平、四环素（两性霉素B损伤真菌细胞膜，利于其他药物渗入细胞内，且两性霉素B可减量使用避免不良反应）
多黏霉素+四环素、复方新诺明（多粘菌素损伤真菌细胞膜，利于其他药物渗入细胞内，且多粘菌素可减量使用避免不良反应）
联合的抗感染药物应具备的条件：
（1）联合用药的两种抗菌药物中至少有一种对病原微生物具有相当的抗菌活性，另一种也不应是病原菌所高度耐药的
（2）病原菌对这两种药物无交叉耐药性，体外实验两者呈协同或累加作用
（3）两者药代动力学特性相似，吸收、分布、代谢、排泄等规律基本一致
（4）对于病因未明的严重感染，应选用抗感染谱较广，估计能覆盖可能的病原菌的两种具有协同抗菌作用的抗感染药物。

联合用药的指征：
（1）病因未明的严重感染：如估计为革兰阳性球菌感染的可能性大，可选用较大剂量的青霉素或氯唑西林+氨基糖苷类；估计为革兰阴性菌感染的可能性大，可选用氨基糖苷类+哌拉西林或第2、3代头孢菌素
（2）单一抗感染药物不能控制的严重感染：例如感染性心内膜炎、免疫缺陷者或粒细胞减少者中发生的各种严重感染时，单一抗菌药物常不能有效地控制感染，宜联合应用杀菌剂。

肠球菌和草绿色链球菌引起的心内膜炎可选用氨苄西林或青霉素+庆大霉素，也可选用头孢他啶、头孢哌酮+氨基糖苷类
（3）单一抗感染药物不能有效控制的混合感染：胸、腹部严重创伤或肠穿孔所引起的腹膜炎为严重的混合性细菌感染。

致病菌种类多，包括需氧菌或兼性菌（如大肠埃希菌、产气杆菌、变形杆菌属、铜绿假单胞菌、肠球菌属等）和厌氧菌（如脆弱类杆菌、消化链球菌等）。

可选用哌拉西林或第2、3代头孢菌素+氨基糖苷类或甲硝唑、克林霉素、氯霉素等
（4）单一用药易产生耐药菌株的感染：结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等
（5）为了减少药物的毒副作用：
（6）其他情况：如治疗细菌性脑膜炎时，在应用较大剂量的氨苄西林或青霉素的同时，联合应用磺胺药或氯霉素等易于渗入脑脊液中去的药物，可提高疗效。

又如，治疗金黄色葡萄球菌性慢性骨髓炎时，除了应用β内酰胺类抗生素外，宜加用克林霉素、夫西地酸钠、磷霉素、喹喏酮类等易于进入骨组织的药物。

PK：药物代谢动力学
PD：药物效应动力学
MIC：最低抑菌浓度
MBC：最低杀菌浓度
PAE：抗菌药物后效应
血浆消除半衰期（t1/2）：指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间（通常指“一室模型”），而t1/2β通常指“二室模型”消除半衰期。

表观分布容积（Vd）：指理论上药物均匀分布应占有的体液容积。

清除率（CL）：指单位时间内多少毫升血浆中的药物被清除。

药-时曲线与曲线下面积（AUC）：以时间为横坐标，以药物的一些特征数量（如血药浓度、体内药量等）为纵坐标绘制曲线并与坐标轴之间围成的面积。

对于同一种药物可比较吸收到体内药物的总量。

达峰时间（Tmax）：指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间。

达峰浓度（Cmax）：指药物吸收过程中的最大浓度。

生物利用度（F）：指血管外给药后能吸收进入体循环的分数或百分数。

消除速率常数（Ke）：指单位时间内消除药物的分数。

时间依赖性且PAE较短的抗菌药物：抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，与峰浓度关系较小，即在体内的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中浓度维持在MIC以上的时间。

时间依赖性且PAE较长的抗菌药物：呈现很小的浓度依赖杀菌作用，并表现一定的PAE，同时也具有时间依赖性杀菌作用。

浓度依赖性抗菌药物：杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。

增加Cmax可提高临床疗效，且不能超过最低毒性剂量。

各种抗菌药物作用特点与PK/PD参数
细菌产生耐药的化学方式：
1、产生灭活酶或钝化酶
（1）β内酰胺酶类：水解β内酰胺。

革兰阳性菌的β内酰胺酶分泌到细胞外，而革兰阴性菌的β内酰胺酶分泌到胞周间隙。

质粒介导或染色体突变使细菌产生β内酰胺酶，可水解破坏β内酰胺环，使β内酰胺类抗生素失活。

分类分别有青霉素酶、超广谱β内酰胺酶、头孢菌素酶、金属β内酰胺酶。

1）青霉素酶：这类酶一般都能被丝氨酸活性部位介导的抑制剂所抑制，主要水解青霉素类抗菌药物。

2）超广谱β内酰胺酶（ESBLs）：质粒介导的2be类β内酰胺酶可水解青霉素类和第1、2
代头孢菌素以及第3代头孢菌素及单环β内酰胺类氨曲南，可被β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（CA）所抑制。

产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一。

产ESBLs细菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、产酸克雷伯杆菌、产气肠杆菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌。

细菌一旦产生此酶，对所有青霉素类、头孢菌素类（1~4代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉素类较为敏感。

3）头孢菌素酶（AmpC酶）：大部分由染色体介导，但近年来发现也可由质粒介导。

该类酶在抗生素（尤其是第3代头孢菌素）治疗中诱导产生，有可能筛选出持续高产AmpC酶的突变株；突变株对第3代头孢菌素、β内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物耐药。

约30%~50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶；第4代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。

该酶不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制，克拉维酸是强诱导剂。

碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂。

产AmpC酶的细菌有肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等
4）金属β内酰胺酶（MBLs）：具有广泛传播的潜力，是目前所知的最强的β内酰胺酶。

能水解青霉素、头孢菌素及碳青霉烯类，能耐β内酰胺酶抑制剂，但可被乙二胺四乙酸（EDTA）抑制。

肺炎克雷伯杆菌、大肠埃希菌、恶臭假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌及木糖氧化产碱杆菌可产生该类酶。

（2）氨基糖苷类药物钝化酶：包括乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。

（3）氯霉素乙酰转移酶
（4）红霉素类钝化酶：包括红霉素酯酶和红霉素磷酸转移酶等，对红霉素有高度耐受性的肠杆菌属、大肠埃希菌中存在红霉素钝化酶，红霉素钝化酶可酯解红霉素和竹桃霉素的大环内酯结构。

2、抗生素靶位点改变：为细菌在抗生素作用下产生诱导酶对菌体成分进行化学修饰，使其与抗生素结合的有效部位变异；或通过基因突变造成靶位变异，使抗生素失去作用位点。

3、细菌细胞膜通透性改变：在药物长期作用下，细菌会改变其外膜蛋白，使菌体外膜通透性下降，从而阻碍抗生素进入细胞内膜靶位。

4、膜泵外排：细菌普遍存在着主动外排系统，能将进入细胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞外，导致细菌耐药。

5、生物被膜形成：细菌生物被膜是指细菌在生长过程中为适应生存环境而黏附于固体或有机腔道表面，形成微菌落，并分泌多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物。

细菌间的多糖蛋白复合物形成孔道维持细菌物质代谢，但可阻止巨噬细胞、抗体、药物作用于菌体。