染色体畸变：是指某个或几个染色体结构或数目发生改变的突变。
碱基类似物：分子结构与DNA碱基类似，多为人工合成，在DNA代谢过程中可以取代正常碱基，阻碍DNA合成（如5-氟尿嘧啶）
多倍体：正常的生殖细胞染色体为单倍体，体细胞为双倍体，在突变细胞中，染色体可以成整倍的发生变化，以致形成三倍体四倍体等，二倍体以上统称为多倍体。
移码突变：指DNA多核苷酸链上碱基序列丢失一个或几个碱基，或插入一个或几个化合物分子，结果使突变位点以下的碱基序列发生变更，以致使三联密码转录和翻译时，发生较多遗传信息改变的基因突变类型。
转换型突变：是指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代或嘧啶互相取代所引起的基因突变。可导致转录时的一个RNA密码子改变和翻译时的多肽链的一个氨基酸的改变。
国外：清洁级动物CL、无特定病原体动物SPF、无菌动物DF、悉生动物；
8.试述长期毒性实验中主要的血液生化学指标及其意义
1）氨基转移酶：ALT其含量与肝细胞病变程度大致平行，对于判断肝脏损伤有重要意义；AST在心肌中含量较高，可用于辅助诊断心肌炎、心肌梗塞等疾病。
2）总胆红素：当肝胆管阻塞或肝细胞受损的情况下，胆红素会反流入血液出现高胆红素血症而使组织黄染。
中毒阈剂量：是指能使机体的某项指标发生异常变化所需的最小剂量，即能使机体开始出现毒性反应的最低剂量。
急性毒作用带：用于表示一种药物的急性毒性，用药物的半数致死量与急性毒性最小作用剂量的比值表示。
慢性毒作用带：用药物的急性毒性最小作用剂量与长期毒性最小作用剂量表示，亦可用于表示一种药物的长期毒性。
QAU：质量保证部门，指负责保证安全性研究机构的各项研究工作符合本规定要求的机构。
3）碱性磷酸酶：成骨细胞活性增强，肝功能损伤，胆汁淤积时该酶活性升高，而营养缺乏时下降。
4）尿素氮：指示肾功能损伤、通风和肌肉损伤等。
5）乳酸脱氢酶：根据同工酶谱分析可判断什么组织或器官出现损伤。
6）血糖：相关激素水平和腺体功能。
7）蛋白：包括白蛋白，球蛋白，血红蛋白；白蛋白/球蛋白=1:1~1.5：1肝硬化使，白升球降，出现倒置。
11.Ames试验菌株鉴定及试验方法
鉴定：1）组氨酸营养缺陷鉴定：方法：两组底层葡萄糖平皿，一组加组氨酸和生物素，一组加仅加生物素
2）rfa鉴定（结晶紫杀伤抑菌圈）：深粗糙型突变的细菌缺乏多糖屏障，大分子物质进入菌体。方法：滴加0.1%结晶紫，竖起平皿，在结晶紫溶液流下的方向垂直划线接种，在结晶紫渗透区出现抑菌，证明有rfa突变。
细胞凋亡：在一定生理或病理条件下，细胞遵循自身的基因程序，激活核酸内切酶，自动结束生命的过程，最终细胞从群体脱离，或裂解为若干凋亡小体，被其他细胞所吞噬。（在细胞生物学中德定义：是指多细胞生物在发育过程中，一种由基因控制的主动的细胞生理性自杀行为）
激素干扰物：又叫内分泌干扰物。是指一类能干扰激素代谢而产生不良反应的化合物。
间接致突变物：是指那些本身不引起突变，必须在体内经代谢活化后才具有致突变作用的药物。
微核：骨髓细胞经致突变物作用，其染色体发生畸变以致断裂，断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞中形成的规则的圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核小，故称之为微核。
程序外DNA合成：DNA受损后，发生于正常复制合成期（S期）以外的DNA修复合成。/
10.Ames试验原理及方法评价
原理：组氨酸缺陷型的鼠伤寒沙门氏菌在缺乏组氨酸的培养基上不能生长，但在加有突变原的培养基上培养，则可使突变型产生回复突变成野生型，即恢复合成组氨酸的能力，能在缺乏组氨酸的培养基上生长成菌落，通过计数菌落数目就可以估算药物的诱变性的强弱。
方法评价：可靠，我国新药审批办法推荐其为致突变试验首选方法，但对于有明显杀菌作用的药物来说不适合。
毒性下限参数：有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用的剂量。
包括：1）急性阈剂量或阈浓度，指一次接触药物所得的阈剂量或阈浓度；2）慢性阈剂量或阈浓度：指长期连续接触药物所得的阈剂量或阈浓度；3）最大无作用剂量或浓度（ED0或ED0）：指药物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量；4）中毒阈剂量或中毒阈浓度：即最小中毒量，一群实验动物中只有少数个别动物某项生理指标改变。
8）电解质：钠、钾、钙、氯、磷酸根离子等。
9）肌酸磷酸激酶：肌肉异常、心肌梗塞和肺循环异常时该酶增高。
10）R-谷氨酰转肽酶：肝胆疾病指标。
9.基因突变有哪些常见类型？
1）点突变：a.转换型——嘌呤之间或嘧啶之间互相取代；b.颠换型——嘌呤嘧啶互相取代
2）移码突变：嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤。（DNA多核苷酸链上的碱基序列丢失或插入，一个或几个碱基）
间接致癌物：需在体内代谢活化后才具有致癌活性。活化前的间接致癌物叫做前致癌物，经活化代谢后的产物称为终代谢物，在活化过程中的中间产物叫近似致癌物。
促癌物：本身不具有致癌性，单独作用不会诱发肿瘤，但当它与致癌物共同作用，或在致癌物作用之后，反复作用于细胞，具有促进启动细胞发展称为肿瘤的作用。
原癌基因：细胞中存在的核酸水平及蛋白质产物水平与病毒癌基因高度相似的DNA序列称为原癌基因。
1）局部作用，全身作用；2）可逆作用，不可逆作用；3）速发作用，迟发作用；4）变态反应（有接触史，不是典型的S型剂量反应曲线），特异质反应（遗传性异常反应）
4.试述毒性作用的常用参数。
毒性上限参数：在急性毒性实验中以死亡为终点的各项毒性参数。
包括：1）绝对致死量（LD100或LC100）：只引起一群实验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2）半数致死量（LD50或LC50）；3）最小致死量（MLD）或浓度（MLC）：指药物在最低剂量组的一群实验动物中仅引起个别动物死亡的剂量或浓度；4）最大耐受量或最大耐受浓度（LD0或LC0或MTD）：指药物在实验动物中不引起实验动物死亡的最大剂量或最大浓度。5）致死剂量或致死浓度：LD或LC笼统的表示药物对实验动物引起死亡的剂量或浓度。
2）有助于计算其他相关的毒性参数
3）为药物急性毒性分级依据
4）为长期毒性试验、特殊毒性试验和临床药理评价提供指标及剂量设计依据
5）为毒效应靶器官确定和机制分析提供线索
6）作生产过程中的质量监控的检测措施
7.试述实验动物按微生物标准的分级
分为五级
国内：普通级动物CV、清洁级动物CL、无特定病原体动物SPF、无菌动物GF、悉生动物；
3）uvrB缺失鉴定（紫外线敏感试验）：
4）R因子测定（氨苄青霉素耐药性试验）：带R因子的菌株具有抗氨苄青霉素的特性。方法：平皿低价氨苄青霉素，不含R因子的在其周围有生长抑制区，含R因子的无抑制区。
5）自发回变数测定：受试菌株在培养过程中，能产生自发回变，不同菌株的自发回变菌落数有一定范围。
试验方法：1）掺入法：将测试菌液0.1ml。测试样品0.1ml。S 90.5ml加入顶层琼脂，充分混匀后迅速倾入葡萄糖琼脂底层培养平皿上，稍微倾斜转动平皿使顶层琼脂均匀全面的扩散开，水平放置任其固化。琼脂凝固后将平皿放入37℃培养箱，2天后计数测试平皿和对照平皿的菌落数。
植物性拟雌激素：植物中的很多天然物质具有拟雌激素活性，这些物质通过食物及饲料进入人体及动物体内，对机体产生影响。如很多黄酮类物质。
问答题
1.影响化学物毒性作用的因素有哪些？
1）药物的理化性质；2）种属和个体差异；3）药物赋形剂，添加剂；
4）给药途径（静脉最大，皮肤最小）；5）环境因素
2.损害作用具有哪些特点？
SOP：标准操作规程，为得到准确地实验数据，要求正确而且统一的操作，对所有实验操作应以SOP为标准，是GLP中最重要的工作软件。
急性毒性：24h内单次或多次大剂量给予某药物所出现的有害作用，亦指机体一次性大剂
量接受某种药物后所产生的快速而剧烈的中毒反应，包括死亡效应。
质反应：药理效应不是随药物剂量或浓度的递减呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化，则称为质反应。机体对药物的反应是以某特定指标出现或不出现为准。因此又称“有或无”反应(all or none response)。
近似致死量（ALT）：介于最小致死量（MLD，LD5）与最大非致死量（MNLD，LD0）之间的剂量。
SPF动物：是指无特定病原体动物，指机体内无特殊的微生物和寄生虫存在的实验动物。
悉生动物*（已知菌动物）对无菌动物人工投予某些已知微生物而获得。
蓄积系数=LD50(n)/LD50(1)；
=n次给药的半数致死剂量/1次给药的半数致死剂量（越大，蓄积毒性越小）
2）点试法：测试菌液0.1ml，S 90.5ml加入顶层琼脂，充分混匀后迅速倾入葡萄糖琼脂底层培养基平皿上，然后每皿放入直径6mm的无菌滤纸片4-5枚，向滤纸片滴加不同浓度的药物10ul。37℃培养24-48h。
12.微核试验的原理及方法
原理：骨髓细胞经致突变作用后，染色体发生畸变，在子代细胞中形成微核，发育成骨髓红细胞后检查微核的出现率。（骨髓细胞经致突变作用，其染色体可发生畸变以致断裂。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于比普通细胞核要小，故称之为微核。所以观察骨髓细胞的微核率有助于检验药物是否具有致突变作用。但由于骨髓细胞缺乏代谢活化酶系，对间接诱变物反应较差，有一定局限性。正常核叶极难以与微粒相鉴别，所以采用骨髓中无核的嗜多染红细胞进行观察，微核检出率与染色体畸变率之间确有明显相关性。）
毒理学
名词解释
外源化合物：在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”，包括药物、农药、食品添加剂、化工产品及环境化合物等。
蓄积毒性：当较长时间连续反复给药，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力时，出现药物进入机体的速度或总量超过排出的速度或总量的现象。这时，药物就有可能在体内逐渐增加并且贮存起来产生毒性。
1）机体的功能形态、生长发育过程受到严重影响，导致寿命缩短。