XU Na1 , ZHONG W en2ying1 , ZHU Dan2ni2 (1. Department of Analytical Chem istry, China Pharmaceutical University , Nanjing 210009, J iangsu, China; 2. Department of Chinese Prescrip tion, China Pharmaceutical University, Nanjing 210038, J iangsu, China)
(2. 10 ±0. 48) 、(2. 70 ±0. 53) 、( 3. 00 ±0. 45)μg·mL - 1 ·
胃肠道吸收 ,故口服生物利用度低 。提高难溶性药物在胃 h - 1。 Tmax分别为 (1. 03 ±0. 19) 、( 0. 97 ±0. 17) 、( 0. 92 ±
肠道的溶解度 ,是提高其生物利用度的有效方法 [4 ] 。 从药物学来说药物的溶出速率还与药物颗粒的比表面
2. 3 增强在胃肠道的附着性 纳米颗粒具有附着性 。 [13 ] 因此 ,口服纳米粒子物质 (如 SLN )的吸收增强效应 ,还归 因于微粒在胃肠道壁的吸附 。药物在胃肠道释放后立即被
固体脂质纳米粒较尼群地平混悬液显著提高了尼群地平的 吸收 ,造成胃肠道壁与血液药物浓度相差悬殊 。从而使更
生物利用度 。
外 , SLN 与其他脂质相同 ,也是通过脂肪酶降解 [14 ] 。粒子 比表面积大使降解速度加快 。当药物分子扩散在固体脂质
二指肠 给 药 后 , Cmax 分 别 为 ( 1. 43 ±0. 12 ) 、( 1. 65 ± 基质中时 ,脂质降解为适当结构具有表面活性的单 - 、双 0. 14) 、(1. 89 ±0. 06) 、( 0. 45 ±0. 02)μg·mL - 1。 Tmax分 甘油酯 ,药物在甘油酯胶束中被增溶 。甘油酯胶束促进药
第 25卷 第 8期 2 0 0 7年 8月
中 华 中 医 药 学 刊
CH IN ES E ARCH IVES O F TRAD IT IONAL CH IN ES E M ED IC IN E
Vol. 25 No. 8 Aug. 2 0 0 7
于药物的临床应用极为重要 ,不溶性或难溶性药物难以在
表面活性剂的混合物加热到与脂质相同温度 ,并在搅拌下 中
加入脂质熔融体中 。当脂质 、水 、助表面活性剂和表面活性
华 中
剂以合适的比率混合时 ,仅在温和搅拌下就可以获得透明 医 的 、热力学稳定的微乳体系 。最后将微乳液分散于冷水中 药
制得 SLN。微乳法制备简单 ,无需特殊设备 ,但若采用有机
溶剂为助乳化剂会有结晶析出 。
许多药物在体外具有良好的药理活性 ,但应用于人体 时却因溶解性差 、口服难以吸收等原因而导致生物利用度 低 ,限制了其临床应用 。近年来环糊精包合技术 、固体分散 技术 、共研磨技术 、固体脂质纳米粒技术等广泛应用于改善 难溶性药物生物利用度 ,其中固体脂质纳米粒技术是近几 年发展起来的提高难溶性药物生物利用度的有效方法 。
收稿日期 : 2007 - 03 - 12 基金项目 :国家自然科学基金资助项目 (30472197) 作者简介 :胥娜 (1979 - ) ,女 ,山东济南人 ,硕士研究生 ,研究方向 :
药物新剂型的研究与应用 。 通讯作者 :钟文英 (1969 - ) ,女 ,湖南桑植人 ,副教授 ,硕士研究生妮 2
(1. 中国药科大学基础部分析化学教研室 ,江苏 南京 210009; 2. 中国药科大学中药复方教研室 ,江苏 南京 210038)
摘 要 :固体脂质纳米粒作为一种新型给药系统 ,可以提高难溶性药物生物利用度 。就固体脂质纳米粒提高 难溶性药物生物利用度的机理及应用作一介绍 。
一定的关系 。 目前 ,固体脂质纳米粒提高难溶性药物生物利用度的
机理主要有以下几种 。
亚微乳 ,粒径的降低是改善难溶性药物口服行为的关键因 素 。在 SLN 中 ,粒径范围低于 100nm ,降低粒径可增大比表 面积和药物饱和溶解度 ,从而加快载药 SLN 体内释放速
2. 1 脂质对药物的增溶作用 对 SLN 来说 ,要提高生物 度 。增大饱和溶解度可增加 SLN 在胃肠道的浓度 。当药
积成正比 ,而比表面积与粒径成反比 。因此 ,药物的粒径越
0. 21) h。AUC0→∞分别为 ( 6. 98 ±1. 08 ) 、( 8. 67 ±1. 52 ) 、 (9. 56 ±1. 33)μg·mL - 1 ·h - 1。随着表面活性剂 TW een80 的量的增加 ,甘油酯脂肪酸链降解速度越慢 ,生物利用度越
多的药物进入血液中 ,增加了药物的生物利用度 ;纳米粒子
M anjunath[7 ]等考察了脂质的化学组成对药物体内吸 在胃肠道壁的吸附性也增加了载药纳米粒在胃肠的驻留时
收的影响 ,分别制备带不同脂肪酸链长度的脂质 { trimyris2 间 ,促进药物在胃肠道的吸收 ,从而提高生物利用度 。此
tin (C14 ) 、tripalm itin (C16 ) 、tristearin ( C18 ) }制备的氯氮平固 体脂质纳米粒与氯氮平混悬液的体内药动学情况 。大鼠十
关键词 :固体脂质纳米粒 ;难溶性药物 ;生物利用度 中图分类号 : R284 文献标识码 : A 文章编号 : 1673 - 7717 (2007) 08 - 1605 - 03
So lid L ip id N a nop a rtic le s fo r Enha nc ing the B io a va ila b ility o f Poo rly So lub le D rug s
小则其比表面积越大 ,接触周围介质的面积愈大 ,越有助于 药物有效成分的溶出 [5 ] 。尤其针对难溶性药物 ,溶出过程
高 。 TW een80结构中含有聚氧乙烯链 ,其空间阻碍作用延 缓了脂质基质的降解 ,使生物利用度增加 。
往往为吸收过程的限速过程 ,则粒径与药物的吸收就存在 2. 2 降低粒径增大比表面积 与其他剂型一样 ,如微乳或
固体脂质纳米粒 ( solid lip id nanoparticles, SLN )发展于 20世纪 90年代初 ,系指以固态的天然或合成类脂如卵磷 脂 、三酰甘油等为载体材料 ,将药物包裹或内嵌于类脂核 中 ,制成粒径约为 50～1000nm 的固体胶粒给药系统 。 SLN 采用生理相容性好 ,毒性低的类脂材料为载体 ,对人体的毒 副作用小 [1 ] ,室温及体温下呈固态粒子 [2 ] ,固体基质可以 控制药物从 SLN 中的释放 [3 ] 。本文就其提高难溶性药物 生物利用度中的应用作一介绍 。 1 固体脂质纳米粒的制备 1. 1 高压匀质法 高压乳化法是制备 SLN 可靠而有力的 技术 。其原理是用高压 ( 100～2000Pa)推动液体通过狭缝 (1000Pa时只有几个微米宽 ) ,流体在短距离内加速到非常 高的速率 (大于 1000km ·h - 1 ) ,非常高的剪切力和空穴力 撕开颗粒至亚微米尺度 。
一步降解和随后对药物的增溶 。
mL - 1 ·h - 1。 Tmax分别为 ( 0. 55 ±0. 24 ) 、( 0. 52 ±0. 08) 、
尼群地平溶解度低 ,首过效应 明 显 , 生 物 利 用 度 低 。 Kumar等对比了由 tripalm itin制备的尼群地平固体脂质纳 米粒与尼群地平混悬液体内药动学特性 。十二指肠给药
博士 ,研究方向 :药物新剂型的研究与应用及生物分析。
按工艺的不同又可分为热 - 匀质法和冷 - 匀质法 。热
- 匀质法是在高于脂质熔点温度以上制备 SLN。载药熔融
脂质和相同温度的水 、乳化剂的初乳可以用高剪切混合设
备制备 ,然后 ,在脂质熔点以上温度进行初乳的高压乳匀 。
通常较高的温度可制得较小的颗粒尺寸 。
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固体脂质纳米粒在提高难溶性药物生物利用度中的应用
冷 - 匀质法是溶解或分散药物在脂质熔融体中 ,然后 ,
将含药熔体快速冷却 (例如用干冰或液氮 ) 。高的冷却速
度有利于药物在脂质基材中的均匀分布 ,再将固态的含药
脂质研磨到微米级尺寸 。
热 - 匀质法制得的 SLN 粒径小且分布窄但可能导致
药物的降解 ;冷 - 匀质法适用于对温度敏感的药物 ,但该法
成混合胶束 ,既而促进药物的吸收 。此外 ,胃肠道的蠕动以 水飞蓟 素 体 内 吸 收 的 影 响 。分 别 制 备 粒 径 为 150、500、
及表面活性物质的存在使 SLN 形成中间态乳浊液 ,当乳浊 1000nm 水飞蓟素固体脂质纳米粒 ,大鼠灌胃后 , Cmax分
液液滴处于纳米级范围时 ,有利于中间态乳浊液液滴的进 别为 (1. 83 ±0. 43 ) 、( 0. 94 ±0. 06 ) 、( 0. 76 ±0. 06 )μg·
利用度 ,药物的吸收与脂质密切相关 ,可以用“吸收促进效 应 ”来说明 [6 ] 。口服 SLN 后 ,脂质在消化道经酶降解形成 单 - 、双 - 甘油酯 。随后 ,这些降解产物与胆盐相互作用形
物在胃肠道中以被动转运的形式吸收时 ,胃肠道局部药物 浓度的增加 ,可增加药物在胃肠道的吸收 。
何军 [12 ]等对比了水飞蓟素固体脂质纳米粒的粒径对
(0. 61 ±0. 08) h。AUC0→∞分别为 ( 7. 11 ±1. 97 ) 、( 3. 41 ± 1. 94) 、(2. 80 ±0. 44)μg·mL - 1 ·h - 1。说明降低固体脂质 纳米粒粒径可以提高水飞蓟素的体内吸收 。