沈阳药科大学毕业设计（论文）苦参碱缓释微球的制备学生姓名指导教师专业学院2011年0 月日Graduation Project (Thesis)Shenyang Pharmaceutical UniversityPreparation of Matrine Sustained-ReleaseMicrospheresStudentSupervisorSpecialtySchool2009-06- 01毕业设计（论文）任务书毕业设计（论文）审阅评语毕业设计（论文）审阅评语毕业设计（论文）答辩评语摘要利用海藻酸钠溶液与氯化钙溶液发生沉淀反应，采用滴制法制备海藻酸钠微球，可以提高药物的生物利用度,增强药物的稳定性及临床疗效,达到缓释作用和靶向作用,从而控释药物,实现靶向和定位给药,减少给药次数,减轻或消除毒副作用。
以微球的基本药剂学性质（形态、粒径及其分布；药物的含量；药物的载药量与包封率；药物的释放速率）为指标，筛选出符合微球质量要求的最佳处方。
采用紫外分光光度法建立了缓释微球中苦参碱含量测定的方法，方法操作简便，重复性好。
同时建立了苦参碱缓释微球溶出度测定的方法。
关键词：苦参碱；海藻酸钠；微球；缓释制剂AbstractCa-alginate gel microspheres were prepared by dropping Na-alginate solution into CaCl2 solution.It can enhance the bioavailability. The medicine's stability and the clinical effect were enhanced.It achieved the slow release function and the function of controlling the release of the medicine,which can realize the target to give the medicine with the localization, reduce the medicine of number of times, reduce or eliminate the poisonous side effect. The basic prescription and preparation was designed by the study about formulation screening and optimization, based on the pharmacy rule ( appearance, size and disposition, content, envelop rate of drug and drug release-rate )as indicator and the stability maintaining of Matrine Ultraviolet spectrophotometry was used in quality criteria research of Matrine which has simple method of operation and good reproducibility as well as the method to determine the dissolution of Matrine.KEY WORDS :Matrine ；sodium polymannuronate；microspheres；sustained-release preparation目录摘要 (I)Abstract (II)1绪论 (1)1.1缓释制剂的研究与应用 (1)1.2缓释制剂研究进展 (2)1.2.1口服缓控释给药系统 (2)1.3微球制剂进展 (6)1.3.1制备方法多样 (6)1.3.2局麻药实现长效缓释 (7)1.3.3眼用微球制剂受肯定 (7)1.3.4微球制剂抗癌研究进展迅速 (8)1.4海藻酸钠概述 (8)1.4.1海藻酸盐来源 (8)1.4.2海藻酸钠的化学性质 (9)1.4.3性状 (9)1.4.4黏性 (9)1.4.5溶解性 (10)1.4.6稳定性 (10)1.4.7缓释作用 (10)1.5苦参碱概述 (10)1.5.1来源 (10)1.5.2理化性质 (11)1.5.3药理作用 (11)1.5.4临床应用 (11)1.5.5展望 (11)1.6本课题的来源及研究的目的意义 (12)1.6.1本课题来源 (12)1.6.2研究的目的意义 (12)2实验部分 (13)2.1药品与仪器 (13)2.1.1实验药品 (13)2.1.2实验仪器 (13)2.1.3其他 (13)2.2苦参碱缓释微球的制备 (13)2.2.1苦参碱缓释微球的制备工艺过程 (14)2.2.2讨论 (14)2.3苦参碱缓释微球质量评价 (15)2.3.1含量测定标准曲线的建立 (15)2.3.2回收率试验 (16)2.3.3微球中苦参碱的含量测定 (16)2.3.4溶出度的测定 (17)2.3.5讨论 (17)结论 (19)参考文献 (20)致谢 (22)附录 (23)1绪论1.1缓释制剂的研究与应用缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。
控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。
中国药典对缓、控释制剂有明确规定。
本章主要涉及口服缓释、控释制剂和靶向制剂。
我国缓释制剂的英文名一般用sustained- release preparations，而控释制剂则用controlled-release preparations，国外缓释、控释制剂名称也不统一，有时也不严格区分，常用名有extended-release preparations ，prolonged action preparations ，repeat-action preparations，retard preparations ，sustained-release preparations。
美国药典将缓、控释制剂归入modified-release preparations。
为了方便起见，本章将缓释与控释制剂一起讨论。
缓释、控释制剂的分类【1】：1.缓释制剂：系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。
2.控释制剂：系指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3~4次减少至1~2次的制剂。
3.肠溶制剂：系指口服药物在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的肠溶制剂，并包括在规定的酸性介质与pH6.8磷酸盐缓冲液中，不释放或几乎不释放，而在要求的时间内，于pH7.5~8.0磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放的结肠定位肠溶制剂。
缓释、控释制剂近年来有很大的发展，主要是由于其具有以下特点：(l)对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂每天3次，制成缓释或控释制剂可改为每天一次。
这样可以大大提高病人服药的顺应求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。
(2)使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
特别对于治疗(lnTI／ln2)，其中TI为治疗指数(therapeutic 指数较窄的药物。
根据关系式τ≤t1/2index)，t1/2为药物的半衰期，τ为给药间隔时间。
若药物t1/2＝3小时，TI＝2，用普通制剂要求每3小时给药1次，一天要服8次才能避免血药浓度过高或过低，这显然是不现实的，若制成缓释或控释制剂，每12小时服一次，也能保证药物的安全性和有效性。
(3)可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。
虽然缓释、控释制剂有其优越性，但并不是所有药物都适合，如剂量很大(＞l g)、半衰期很短(＜l小时)、半衰期很长(＞24小时)、不能在小肠下端有效吸收的药物，一般情况下，不适于制成口服缓释制剂。
对于口服缓释制剂，一般要求在整个消化道都有药物的吸收，因此具有特定吸收部位的药物，如维生素B2，制成口服缓释制剂的效果不佳。
对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利【2】。
1.2缓释制剂研究进展当前缓、控释制剂虽然有许多种类型, 但主要有以下几种【3】~【4】:1.2.1口服缓控释给药系统系指经口服延缓、控制药物释放或吸收的一类制剂。
口服缓控释制剂的发展重点为每日给药一次, 适于制备成缓控释制剂的药物范围广泛, 而且随着现代制剂技术的发展和临床需求,一些传统观点认为不适于制备成缓控释制剂的药物, 如抗生素类、成瘾性药物和半衰期很短或很长的药物, 也被制成缓释或控释制剂。
口服缓控释制剂大致分为定速、定位、定时三种释药类型。
1.2.1.1定速释放制剂定速释放制剂系制剂以一定速率在体内释放药物。
该速率与体内药物的吸收速率可能有一定相关性, 但并不一定与之相等。
1．骨架型骨架型缓/控释制剂在释药机理上属于扩散控释系统。
骨架型制剂的临床应用有各种剂型, 最常用的为口服制剂, 其释药一般符合一级过程, 合理的处方设计, 其释药可达到零级速率过程。
按制剂骨架材料的不同大致可分为以下几种。
（1）凝胶型骨架材料缓/控释制剂及应用亲水凝胶骨架材料是目前应用最多的一种缓释材料类型, 主要骨架材料有:羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等。
制剂特点: 药物加入水凝胶辅料成丸、制粒或直接压片; 制剂遇水成凝胶, 水溶性药物释药速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度,而水溶性小的药物释药速度取决于凝胶层的溶蚀速度, 调节的曲线的拐点:一般选择拐点以上的HPMC的比例, 因为处方的稳定性和重现性较好, 通过降低缓释材料的绝对用量来提高释放的速度。
HPMG型号规格不同,释药速度不同。
根据缓释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20%一40%为佳,具体量应通过研究确定。