最新子宫颈癌筛查指南
• 2011年美国癌症学会（ACS）、美国阴道 镜和子宫颈病理学会（ASCCP）和美国临 床病理学会（ASCP）共同制定了新的美国
子宫颈癌筛查指南 • 2012ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变 的处理指南
• 质控——细胞学诊断质量和HPV检测质控
筛查年龄——21岁开始
21～29岁妇女
宫颈癌与HPV
中日友好医院妇产科 程娇影
宫颈癌
宫颈癌现状
• 宫颈癌是世界范围内女性最 常见的第三位常见癌症，每 年新增病例45.9万，中国13.5 万）； • 88%的病例发生在中、印等 发展中国家； • 宫颈癌是目前唯一确定病因 的癌症——高危HPV的持续 感染
CIN 2 CIN I Histology Grade -进展及治愈率 1到2年的HR HPV持续感染，特 别是HPV16型感染，强烈预示着 在以后的几年内进展为CIN3或更 严重的诊断结果（CIN3+），如 20-30%在5年后发展为CIN3+ 约70%的CIN1在一年内退行， 90%在2年内退行 约11%进展为原位癌 约1%进展为浸润癌 约50%的CIN2在2年内退行 约22%进展为原位癌 约5%进展为浸润癌
CIN2 + CIN2 +
P16(-）=LSIL P16(+) =HSIL
细胞增殖活性指标Ki-67正常表达于基底细胞，CIN可出现中 上层细胞表达，随CIN——宫颈癌，阳性细胞明显增多。
HPV
HPV是小分子双链 DNA病毒，具有 强烈嗜上皮性、 高度组织和宿主 特异性，可致人 类皮肤和粘膜异 常增生，引起多 种良、恶性病变
HPV51 HPV39
HPV73
HPV68 HPV82 不确定
0.5 %
0.5 % 0.2 % 5.2 %
AGC
20-30%
HR HPV
HPV16和HPV18
• 高危型HPV（特别是同一致病型别）持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要条件
– – 流行病学调查显示几乎100%宫颈癌病例都可以检出HPV HPV16型致癌潜能最高，导致全世界范围内约55-60%的宫颈癌，HPV18的致癌性次之，导致 10-15%的宫颈癌，其它约10种高危亚型型别,40,42,43,44,54,61,70,72,81
遗传构成和基因功能
•
•
早期区（E），晚期区（L）
E1 E2 编码病毒基因组长控制区复制起始区结合蛋白。帮助DNA解链，参与病毒基因组复制准备 E2蛋白是位于长控制区病毒启动子的主要转录调控因子。 小的有争议的基因只存在于少数PV型别中
– 接种过的女性，仍需接受常规筛查。
——因为HPV疫苗并非针对所有型别HPV而 且很多妇女接种时已经感染HPV，所以应 该常规筛查
特殊情况（3)
• 孕妇ASC-US？——阴道镜可以推迟到产后 6个月 • 绝经后女性ASC-US？——同2006年指南
非洲
东非 美洲 亚洲 欧洲 •
22.9%
35.4% 15.5% 8.3% 6.6%
HPV52
HPV35 HPV59 HPV56
2.5 %
1.8 % 1.1 % 0.8 % 0.7 % 0.7 %
细胞学异常样本中高危型别HPV感染 在不同 研究中结果差异很大，一些大型研究指出 ASC-US ASC-H LSIL HSIL 25-60% 30-83% 58-85% 90-95%
性疫苗的基础。 • L2 除了和L1合作将病毒DNA打包成病毒颗粒外，L2也和感染进程中的细胞蛋白相互作用。
HPV感染途径
• 传播
– 属于常见的性传播感染
– 直接的皮肤-皮肤接触是传播的最有效途径
– 病毒不通过血液或体液传播 – 会阴部的接触式获得HPV的必要条件，而性交并不是必要的
• 潜伏期
– 变化极大，一般来说，生殖器疣在HPV感染3-6月后显现，也有研 究表明潜伏期有数个月甚至几十年
•
E3
E4
E5
多种PV型别的E4蛋白被认为通过破坏角化细胞骨架中间丝促进病毒颗粒向环境释放。
E5是小的疏水性蛋白，破坏感染细胞内的许多膜蛋白的功能。HPV E5蛋白同癌症相关，作
用似乎是激活表皮生长因子介导的级联信号。 • E6 E6的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白p53，HPV引发癌症的恶性表型严格依赖E6表达，是治
宫颈癌筛查
三阶梯：Cyto——阴道镜——组织病理学
国际上公认的筛查、诊断原则和标准程序
宫颈管搔刮术（ECC）适应症： ——Cyto诊断AGC或原位腺癌时，ECC协助确定隐匿性宫 颈浸润癌
诊断性宫颈锥切（CKC、LEEP）适应症： —— 组织学活检CIN1但阴道镜不满意或持续CIN1病变1年以 上者；CIN2，3者；三阶梯结果不一致者；ECC提示宫颈 管内病变者；妊娠期高度怀疑浸润癌者
Cyto + HR HPV联合检测
• 高危型HPV DNA检测可明显减少宫颈细胞学检查的假阴性结果。
– 将细胞学和HPV检测结合可达到极高的灵敏度和高达99-100%的阴性预测值。从而延长每次筛查的间隔时间；
•
HPV检测和宫颈细胞学检查联合筛查效率高于各自单独应用。
– 当HPV检测结果阳性，而细胞学涂片正常，不能简单的认为HPV检测是假阳性，再次阅片时可发现5-7%的细胞 学涂片异常；
疗性HPV疫苗的目标靶标。
E7 多数PV型别中，E7的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白pRb家族成员。E6，E7共同作用于阻止
细胞程序性死亡和加速细胞周期，启动细胞复制病毒DNA。同 时E7通过激活细胞端粒酶参与感染 细胞的永生化。
•
L1
L1自组装为五聚体病毒壳微体，纯化的微体进一步形成衣壳，L1衣壳体外组装是预防HPV
HPV背景简介
• • PVs – – 无被膜，20 面体，基因组由约8000bp的环状双链DNA分子组成 HPVs 感染人类，只感染皮肤角质形成细胞和粘膜。 • 大部分已知的HPV型别在大部分人中不引发症状， • 部分HPV型别会导致疣 • 而另外一些型别在少数情况下会导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门部位癌症的 发生 • HPV基因型是目前发现与持续感染和病变进展最重要的决定性因素 ——高危型（15）:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82 ——疑似高危型（3）：26,53,66
• 来自78份多达15万例细胞学正常女性独立研 究的综合分析报告显示高危型HPV的感染率 总感染率 10.4% • 细胞学异常样本中高危型别HPV感染 在不同 研究中结果差异很大，一些大型研究指出
HPV型别 HPV16 HPV18 HPV33 HPV45 HPV31 HPV58 所致宫颈癌比例 54.6 % 15.8 % 4.4 % 3.7 % 3.5 % 3.4 %
特殊情况（1）——子宫切除者
行子宫切除且无CIN2+病史者？
——因为阴道癌少见，所以无论年龄如何， 无论是否有常规阴性筛查结果均应停止阴 道癌筛查
特殊情况（2）—HPV疫苗接种者
• HPV疫苗（ Gardasil ， Cervarix ） – Gardasil（6、11、16、18），9-26岁； – Cervarix（16、18）10-25岁女性； – ACOG、CDC、ACS指南一致同意11-12岁女性常规注射，不推荐用于年龄超过26 岁的女性。
–
HPV18导致的腺体癌、腺癌、腺鳞癌比例大于鳞状细胞癌（32%：8%）
浸润性子宫颈鳞癌患者 HPV16阳性者5年存活率58% HPV18阳性者5年存活率38%
宫颈癌及癌前病变筛查
• • 子宫颈癌筛检的根本目标是降低子宫颈癌的发病率和死亡率。 最佳的筛查方案应该能够鉴别出可能发展为浸润癌的宫颈癌前体，避免过度治疗
浸润癌
高质量、一致性的前瞻性研究证据表明，CIN3的短期风险性远低于HPV阳性的ASCUS和LSIL 转诊阴道镜（2年风险8-10%） 发展的过程可能持续10-15年，为癌前病变的检测和治疗提供了大量机会
•
HPV检测能比细胞学更好的预测妇女5-15年内CIN3的进展，增加疾病检出率，增加筛查间隔
不同宫颈细胞学样本的高危型HPV感染率
宫颈癌与HPV
免疫力 HPV
早期发现、早期治疗的重要性
• “子宫颈癌的早期——子宫原位癌(癌变局限在皮肤或粘 膜内，还未通过皮肤或粘膜下面的基底膜侵犯到周围组织
的癌症)如果发现得早、治疗得及时，100%可治愈——这
并非夸张。” 。
• “早期子宫颈病变的治疗效果比子宫颈癌的治疗效果要好
得多，子宫颈浸润癌的5年生存率为67%，子宫颈早期癌 的治愈率为90-92%，而子宫颈原位癌的治愈率则可达到 100%。 ”
CIN 3 12-30%进展为浸润癌 （包括原位癌） 治疗后仅1%进展为浸润癌
浸润癌
治愈率60-80%
宫颈组织病理学各命名系统之间的关系
误区——CINI是癌前病变？
• CINI在2年内逆转率60～90%，癌变几率极低
Cyto
ASCUS/LSIL
HSIL/ASC-H
最终有 84～97%经 LEEP确诊 为CIN2/3
不必锥切 严密随访
积极治疗
CIN2
在世界卫生组织2014年出版的《女性生殖器官肿瘤 分类》第4版中，明确指出2级组织学分类方法（ LSIL和HSIL）有利于诊断的一致性和可重复性， 由此取消将CIN2作为独立类型。 原有组织学分类中位于CIN1和CIN3之间的病变如何 定义？
P16和Ki-67
P16是肿瘤抑制基因，其高表达与宫颈病变关系密切，且与 HPV感染呈正相关，在宫颈脱落细胞中P16蛋白的表达与 HC-2检测一样能够增加细胞学诊断的敏感性，且P16较 HC-2检测更能够区分ASC-US细胞中是否存在病变。 2014年世界卫生组织推荐使用P16作为辅助LSIL和HSIL 诊断的分子生物学指标。