欧唐宁® 西格列汀 维格列汀 沙格列汀
QPP/DPP-2 > 100,000
> 5,550 > 100,000 > 50,000
DPP-8 40,000 > 2,660
270 390
DPP-9 > 10,000 > 5,550
32 77
▪ 对于DPP家族中其他成员的抑制产生的后果或影响尚不 明朗
▪ 上市前研究中显示“靶外”DPP的抑制（即对 DPP-8/-9 的抑制作用）导致严重毒性2
1-2
71
151
300
9.3
＜10
2-3
Sax:2.5 活性产物:3.1
85 (21-33%原型)
75 (24%原型;36%活
性产物)
20
21.4
76 (95%原型)
利格列汀 NA 30 1-3
368-918 70 120
＜5
Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467. Drug
Source: US prescribing information
化学结构与抑制机制
五个格列汀均为竞争性可逆抑制剂，且 对DPP-4均有高亲和力，抑制常数均在 nanomolar级
但不同结构具有不同结合方式
◦ 西格列汀、阿格列汀和利格列汀为非共价 结合
◦ 维格列汀、沙格列汀为二步过程，形成可 逆共价酶-抑制剂复合物
慢速抑制剂结合 慢速抑制剂介离
使酶活性和非活性间有一缓慢平衡，此特性可解 释短半衰期维格列汀和沙格列汀具有抑制DPP-4 长效作用
12
DPP-4抑制剂具有不同的结合模式
非共价结合
与DPP-4酶的活性部位的基团形成非共价键结合 例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀
共价结合
与DPP-4酶的活性部位形成可逆性共价键结合 例如：维格列汀和沙格列汀
网织红细胞减少 脾大
死亡率
腹泻
DPP-8/9选择性抑制(mg/kg) 100 (5/10) 30 (3/10) 无 30 (2/10) 10 (4/10)
100 (2/10)
10 (3/3)
Diabetes,2005;54:2988-2994
选择性相对较低的维格列汀和沙格列汀在临床前期 研究中观察到猴出现溃疡和坏死性皮肤损伤
肝
GLP-1
GLP-1和 GIP受体
GLP-1类似物
GIP
DPP-4
DPP-4抑制剂
1. Kiefter TJ, Habener JF. EndocrRev. 1999;20(6):876-913. 2. Drucker DJ. The Diabetes Educator. 2006;32(suppl. 2):65S-71S.
2006年 GLP-1 类似物
2007年 DPP-4 抑制剂
2013年 SGLT2 抑制剂
2012年 每周一次 GLP-1类 似物
基于肠促胰素治疗药物的两种机制
DPP-4抑制剂
激活GLP-1和GIP
脂肪 β细胞 胰腺 α细胞
GLP-1类似物
肌肉 葡萄糖吸收 葡萄糖
胰岛素 胰高血糖素 血糖升高
DPP-4分解GLP-1和 GIP
1. Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467.
维格列汀和沙格列汀与Ser630发生共价 结合
维格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
维格列汀
“包含Ser630在能够内提的供S与1S口er袋630在DPP-4，DPP-8以及DPP-9中高度同源， 与Ser6共30价发键的生部共位价发结生共合价可结合能会导致药物对三种酶的选择性差“
DPP4
给药后的时间(小时)
Heise et al., Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):786–94
No Image
利格列汀药效学（五）
欧唐宁®降低HbA1c达1.2%*
1936年鱼 精蛋白和 鱼精蛋白 锌胰岛素
1952年长 效(锌)胰岛 素
1979年 重组人 胰岛素
1978年胰 岛素泵
1981 年胰岛 素笔
2000年门冬 胰岛素和甘 精胰岛素
2005年 地特胰 岛素
1996 年赖脯 胰岛素
2004 年谷 赖胰 岛素
2006年吸 入胰岛素 （撤销）
1920
2015
1957年相 继问世一 代、二代 磺脲类及 双胍类
1. Drucker DJ.
22
利格列汀药效学（四）
欧唐宁®提供长达24小时持续的DPP-4抑制作用
2型糖尿病
• 欧唐宁®被快速吸收并在 3小时内达到最大的DPP4 抑制作用
第1天
第12天
• 单剂量的欧唐宁®已经能 提供24小时>80% 的DPP4 抑制作用
抑 制 率
• 在给药后2~5天即可达到 血浆的稳态水平，提供 >95%的DPP-4抑制作用
沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图
沙格列汀
Ghate M,et al. Mini Rev Med Chem. 2013 May 1;13(6):888-914. Nabeno M,et al. Biochem Biophys Res Commun. 2013 May 3;434(2):191-6.
西格列汀1
美国：批准上市(2006年) 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2010年)
沙格列汀4
美国：批准上市(2009年) 欧洲：批准上市(2009年) 中国：批准上市(2011年)
利格列汀5
2011年５月美国获批 2011年８月欧洲获批 2013年3月中国获批
No Image
利格列汀药效学（一）
欧唐宁®与DPP-4精准结合，选择性更高
▪ 欧唐宁®属于小分子化合物（分子量：473 Da）， 相较DPP-4酶（分子量：85,400 Da）小很多
▪ 基于欧唐宁®和DPP-4酶的分子结构，欧唐宁®可与 酶活性中心完美契合
Source: Adapted from Eckhardt M, et al. J Med Chem. 2007;50:6450-6453.
DPP4抑制剂药代动力学特点
参数 吸收百分数(%) 口服生物利用度
tmax(h) Vss(L) 蛋白结合率（%） t1/2(h) 肾脏排泄(%)
西格列汀 >87 87 1-4 198 38
8-14(12.4) 87
(80%原型)
维格列汀
沙格列汀
阿格列汀
85
>75
>75
85
75
70
1-2
Sax:2 活性产物:4
√ √ 不推荐
*AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映进入人体循环药物的相对量。
阿格列汀
— 降低10%
— √ √ 不推荐
利格列汀
降低25% 降低14% 降低23%
√ √ √
有研究显示：维格列汀100mg QD给药时转氨酶升高（ALT或AST>正常值上限3倍）
1. 各产品说明书 2. Blonde L, et al. Diabetes Obes Metab. 2009 Oct;11(10):978-86.
利格列汀药效学（二）
DPP-4 活性 [%与对照相比的活性百分比]
欧唐宁®在同类药物中对DPP-4抑制作用最强
欧唐宁®具有最小剂量浓度 达到同等的半大抑制率
120
100
IC50 [nM]
80
mean
60
欧唐宁®
1
40
西格列汀
19
20
0 - 12
- 10
-8
-6
Log dose [M]
欧唐宁® 西格列汀
1990年 α- 糖苷 酶抑制剂
200年那 格列奈
1997年 瑞格列 奈、噻 唑烷二 酮类
1. 朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.2011.1-2 2. Grunberger G. The need for better insulin therapy. Diabetes Obes Metab. 2013 Mar;15 Suppl 1:1-5.
引言
格列汀类作为2型糖尿病治疗药物问世 至今将近10年。
现临床应用品种如下：
◦ 西格列汀（2006） ◦ 维格列汀（2007） ◦ 沙格列汀（2009） ◦ 阿格列汀（2010）
已（上一市）D五PP种-4抑格制列剂汀的分分子子结结构 构
已上市的DPP-4抑制剂
维格列汀2
美国：未获批准 欧洲：批准上市(2007年) 日本：批准上市(2010年) 中国：批准上市(2011年)
格列汀类药物与列格列 汀特点
黄仲义 2015.10
抗糖尿病药物进展与基本特征
上世纪20年代前糖尿病治疗药物处于 待开发年代，上世纪20年代胰岛素临床 应用开创了糖尿病药物治疗新纪元
近•替一代治百疗年：来各种，胰糖岛尿素类病治疗药物迅速发
•补充治疗：各种促必剂问世与应用
展•，增敏基治本疗可：包归括纳双为肽类4大及噻方唑法烷酮类
DPP-4抑制剂在肝功能不全患者中的使用有所差异
肝功能不全患者不推荐使用维格列汀
西格列汀 维格列汀 沙格列汀
肝功能不全 患者中暴露 量（AUC*）
肝功能 不全
轻度 中度 重度 轻度 中度 重度
— 升高21%
— √ √ 不推荐
降低20% 降低8% 升高22% 不推荐 不推荐 不推荐
升高1.1倍 升高1.4倍 升高1.8倍
胰岛素敏感
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗
胰岛素反应
胰岛
胰岛素反应增强